bekhterevОбозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М.БехтереваV.M. BEKHTEREV REVIEW OF PSYCHIATRY AND MEDICAL PSYCHOLOGY2313-70532713-055XV. M. BEKHTEREV NATIONAL RESEARCH MEDICAL CENTER FOR PSYCHIATRY AND NEUROLOGY OF THE RUSSIAN FEDERATION MINISTRY OF HEALTH10.31363/2313-7053-2024-1047bekhterev-1078Research ArticleИССЛЕДОВАНИЯINVESTIGATIONSЭффективность и безопасность препарата Ранквилон® в терапии пациентов с тревожными состояниями при неврастении и расстройстве адаптации: результаты двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого многоцентрового клинического исследования фазы IIIEfficacy and safety of Ranquilon® in the therapy of patients with anxiety associated with neurasthenia and adjustment disorder: results of the double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter phase 3 clinical trialhttps://orcid.org/0000-0002-8798-3702КараваеваТ. А.KaravayevaT. A.

Караваева Татьяна Артуровна - д.м.н., главный научный сотрудник, руководитель отделения ле- чения пограничных психических расстройств и психотерапии; профессор кафедры медицинской психологии и пси- хофизиологии; профессор кафедры общей и прикладной пси- хологии с курсами медико-биологических дисциплин и педагогики; ведущий научный сотрудник научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации

192019, г. Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 3

199034, г. Санкт-Петербург, Университетская набережная, д. 7/9

194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2

197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68

Tatiana A. Karavayeva

Saint Petersburg

tania_kar@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0529-4525КрупицкийЕ. М.KrupitskyE. M.

Крупицкий Евгений Михайлович - д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе, Институт аддиктологии;  директор Института фармакологии им. А.В. Вальдмана

Санкт-Петербург,  ул. Льва Толстого, д. 6-8

Evgeny M. Krupitsky

St. Petersburg

kruenator@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7146-2024БариновА. Н.BarinovA. N.

Баринов Алексей Николаевич - к.м.н., заведующий кафедрой неврологии и психотерапии главный специалист по направлению неврология

Москва 

Alexey N. Barinov

Moscow

mmom-mc@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9847-8058КоликЛ. Г.KolikL. G.

Колик Лариса Геннадьевна - д.б.н., профессор РАН, главный научный сотрудник, заведующая лабораторией лекарственной токсикологии

Москва, Балтийская, 8

Larisa G. Kolik

Moscow

kolik_lg@academpharm.ruhttps://orcid.org/0009-0007-0532-5727ИщенкоК. А.IshchenkoK. A.

Ищенко Константин Альбертович - к.м.н., врач-кардиолог, ведущий медицинский эксперт

Москва, ул. Рябиновая 26 строение 10 

Konstantin A. Ishchenko

Moscow

Konstantin.Ischenko@valentapharm.comhttps://orcid.org/0000-0001-9441-4797ХачеваК. К.KhachevaK. K.

Хачева Кристина Константиновна - врач-невролог, медицинский эксперт

Москва, ул. Рябиновая 26 строение 10

Kristina K. Khacheva

Moscow

Kristina.Khacheva@valentapharm.comФГБУ «Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РоссииРоссияV.M. Bekhterev National Medical Research Center for Psychiatry and Neurology; Saint Petersburg State University; Saint Petersburg State Pediatric Medical University; N.N. Petrov National Medical Research Centre for OncologyRussian FederationФГБУ «Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева» Минздрава России; Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова Минздрава РоссииРоссияV.M. Bekhterev National Medical Research Center for Psychiatry and Neurology; I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical UniversityRussian FederationМедицинская академия Акционерного общества «Группа компаний «Медси»РоссияMedical Academy of “MEDSI-group”Russian FederationФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий»РоссияFederal Research Center for Innovator and Emerging Biomedical and Pharmaceutical TechnologiesRussian FederationАО «Валента Фарм»РоссияJSC “Valenta Pharm”Russian Federation202416122024584-27899Copyright © Караваева Т.А., Крупицкий Е.М., Баринов А.Н., Колик Л.Г., Ищенко К.А., Хачева К.К., 20242024Караваева Т.А., Крупицкий Е.М., Баринов А.Н., Колик Л.Г., Ищенко К.А., Хачева К.К.Karavayeva T.A., Krupitsky E.M., Barinov A.N., Kolik L.G., Ishchenko K.A., Khacheva K.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.bekhterevreview.com/jour/article/view/1078

Цель исследования-оценка эффективности и безопасности препарата Ранквилон® (амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана), таблетки 1 мг1 (АО «Валента Фарм», Россия), в дозе 6 мг/сут в сравнении с плацебо (ПЛ) в терапии пациентов с тревожными состояниями при неврастении и расстройстве адаптации.

Материал и методы

Материал и методы. Всего в клиническое исследование (КИ) включено 220 пациентов с тревожными состояниями при неврастении (F48.0) или расстройстве адаптации (расстройстве приспособительных реакций (F43.2)) и баллом по Шкале оценки тревоги Гамильтона (Hamilton anxiety rating scale, HARS) от 18 до 24 включительно, выраженностью астении по шкале самооценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory, MFI-20) более 50 баллов, а также не менее 4 баллами по субшкале тяжести шкалы общего клинического впечатления (Clinical Global Impression—Severity, CGI-S), которые были случай- ным образом распределены на две группы и получали лечение в двойном слепом режиме. Пациенты 1-й группы (n=110) получали препарат Ранквилон®, таблетки 1 мг, в дозе 6 мг/сут (по 2 таблетки 3 раза) в течение 28 дней. Пациенты 2-й группы (n=110) получали ПЛ в таком же режиме дозирова- ния. Первичным критерием эффективности в КИ была оценка частоты ответа пациентов на терапию (доля респондеров) в виде снижения среднего суммарного балла уровня тревоги по шкале Гамильтона (HARS) на ≥50% на визите 3 (день 29±1) по сравнению с исходным значением визит 0 (дни от -7 до -1). Вторичные критерии эффективности включали оценку различных параметров в динамике на визите 2 (день 15±1), и 3 (день 29±1) по сравнению с исходным (визит 0), в частности: по шкале HARS—доля пациентов со снижением уровня тревоги на ≥50% и доля с ≤17 баллами, средний суммарный балл тревоги; по субшкале CGI-I—доля пациентов со значительным и выраженным улучшением, средний суммарный балл улучшения состояния; по субшкале CGI-S—доля пациентов с оценкой 1 или 2 балла, средний суммарный балл изменение тяжести состояния; по шкале MFI-20—изменение значения обще- го среднего суммарного балла, доля пациентов со снижением среднего суммарного балла на 25%, на 50% и до ≤30 баллов, изменения значений средних суммарных баллов по всем отдельным субшкалам шкалы; по шкале Спилбергера-Ханина—изменение значений среднего суммарного балла личностной тревожности и ситуативной тревожности. Для оценки безопасности проводился анализ мониторинга нежелательных явлений (НЯ), серьезных нежелательных явлений (СНЯ), клинически значимых отклонений жизненно важных показателей, лабораторных показателей, параметров ЭКГ.

Результаты

Результаты. Доля ответивших на терапию пациентов-респондеров со снижением суммарного балла на 50% и более по шкале HARS на визите 3 (день 29±1) по сравнению с исходным значением (визит 0) была статистически значимо выше (р<0,0001) в 1-й группе по сравнению со 2-й группой, соответственно, составила 70,0% (n=77) и 24,5% (n=27) (разница—45,5% (n=50)). Оценка всех вторичных критериев эффективности также показала статистически значимое преимущество терапии в 1-й группе по сравнению со 2-й группой (р<0,05) Всего было зарегистрировано 64 НЯ у 44 (20,0%) пациентов: 43 НЯ у 28 пациентов (25,5%) в 1-й группе и 21 НЯ у 16 (14,6%) пациентов во 2-й группе. Не выявлено значимой разницы между группами терапии по числу пациентов с НЯ (р=0,063). В обеих группах зарегистрированы легкие НЯ, не было пациентов с серьезными НЯ (СНЯ), с тяжелыми НЯ, с СНЯ с летальным исходом, с НЯ, приведшими к отмене исследуемой терапии. Не было зарегистрировано клинически значимых отклонений от нормы при оценке жизненно важных показателей, лабораторных показателей и параметров ЭКГ.

Заключение

Заключение. Подтверждено превосходство терапии препаратом Ранквилон®, таблетки 1 мг, в дозе 6 мг/сут над ПЛ в снижении тревоги у пациентов с тревожными состояниями при неврастении и расстройстве адаптации. Препарат продемонстрировал благоприятный профиль безопасности, аналогичный установленному на ПЛ.

Objective: to evaluate the efficacy and safety of Ranquilon® (INN amide N-(6-phenylhexanoyl) glycyl-L-tryptophan)) tablets 1 mg2 at a dose of 6 mg per day (JSC “Valenta Pharm”, Russia) compared with placebo in the treatment of patients with anxiety in neurasthenia and adjustment disorder. Materialand methods. The clinical trial (CT) included a total of 220 patients with anxiety due to neurasthenia or adjustment disorder (adaptive reaction disorder) and a score on the Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS) from 18 to 24 inclusive, the severity of asthenia on the self-assessment scale of asthenia (Multidimensional Fatigue Inventory, MFI-20) is more than 50 points, as well as at least 4 points on the severity subscale of the clinical global impression scale (Clinical Global Impression—Severity, CGI-S), who were randomly assigned to two groups and received double-blind treatment. Patients of group 1 (n=110) received Ranquilon® , 1 mg tablets, at a dose of 6 mg/day (2 tablets 3 times) for 28 days. Patients of group 2 (n=110) received PL in the same dosage regimen. The primary outcome measure for the clinical trial was the assessment of patient response rate (proportion of responders) as a ≥50% reduction in the mean total Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS) score at Visit 3 (Day 29±1) compared to baseline at Visit 0 (days from -7 to -1). Secondary efficacy criteria included assessment of various parameters over time at visits 2 and 3 compared to the baseline (visit 0), in particular: on the HARS scale—the proportion of patients with a decrease in anxiety level (in the mean total score) by ≥50% and the proportion with ≤17 points, average anxiety score; for the CGI-I subscale—the proportion of patients with significant and pronounced improvement, on the CGI-S subscale—the proportion of patients with a score of 1 or 2 points, the mean total score of the change in the severity of the condition; on the MFI-20 scale—change in mean total score, the proportion of patients with a decrease in mean total score by 25%, by 50% and to ≤30 points, the mean total score for all subscale items; on the Spielberger-Hanin scale—change in the mean total score of personal anxiety and situational anxiety. To assess safety monitoring of adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs), clinically significant deviations in vital signs, laboratory parameters, ECG parameters, etc. was analyzed. Results. The proportion of responders with a ≥50% reduction in HARS mean total score at Visit 3 (Day 29±1) compared to baseline (Visit 0) was statistically significantly higher (p<0.0001) in in group 1 (Ranquilon® ) compared with group 2 (PL), respectively, was 70.0% (n=77) and 24.5% (n=27) (difference—45.5% (n =50)). Evaluation of all secondary efficacy criteria also showed a statistically significant benefit of therapy in Group 1 compared to Group 2 (p><0.05). A total of 64 AEs were recorded in 44 (20.0%) patients: 43 AEs in 28 patients (25.5%) in Group 1 and 21 AEs in 16 (14.6%) patients in Group 2. There was no significant difference between treatment groups in the number of patients with AEs (p=0.063). In both groups, mild AEs were recorded; there were no patients with serious AEs (SAEs), SAEs with fatal outcome, or AEs that led to discontinuation of study therapy. No clinically significant abnormalities observed in vital signs, laboratory parameters, or ECG parameters. Conclusion. The superiority of Ranquilon® tablets 1 mg at a dose of 6 mg per day therapy over placebo in reducing anxiety in patients with conditions due to neurasthenia and adaptation disorder was confirmed. The drug demonstrated a favorable safety profile similar to that established for PL.><0.0001) in in group 1 (Ranquilon® ) compared with group 2 (PL), respectively, was 70.0% (n=77) and 24.5% (n=27) (difference—45.5% (n =50)). Evaluation of all secondary efficacy criteria also showed a statistically significant benefit of therapy in Group 1 compared to Group 2 (p<0.05).

A total of 64 AEs were recorded in 44 (20.0%) patients: 43 AEs in 28 patients (25.5%) in Group 1 and 21 AEs in 16 (14.6%) patients in Group 2. There was no significant difference between treatment groups in the number of patients with AEs (p=0.063). In both groups, mild AEs were recorded; there were no patients with serious AEs (SAEs), SAEs with fatal outcome, or AEs that led to discontinuation of study therapy. No clinically significant abnormalities observed in vital signs, laboratory parameters, or ECG parameters. Conclusion. The superiority of Ranquilon® tablets 1 mg at a dose of 6 mg per day therapy over placebo in reducing anxiety in patients with conditions due to neurasthenia and adaptation disorder was confirmed. The drug demonstrated a favorable safety profile similar to that established for PL.

тревожные состоянияневрастениярасстройства адаптациирасстройство приспособительных реакцийхолецистокининовая системаРанквилонanxiety statesneurastheniaadjustment disorderdisorder of adaptive reactionscholecystokinin systemRanquilonReferencesАнтипова О.С. Расстройства адаптации: современные походы к диагностике и терапии. Психиатрия и психофармакотерапия. 2012;14(6):22-7.Antipova OS. Adaptation disorders: modern approaches to diagnosis and therapy. Psihiatriya i psihofarmakoterapiya. 2012;14(6):22-7. (In Russ.).Бойко С.С., Колыванов Г.Б., Жердев В.П., и др. Экспериментальное исследование фармакоки- нетики триптофансодержащего дипептида ГБ-115. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007;144(9):285-287.Boyko SS, Kolyvanov GB, Zherdev VP, et al. Experimental study of pharmacokinetics of tryptophan-containing dipeptide GB-115. Byulleten’ eksperimental’noj biologii i mediciny. 2007;144(9):285-287. (In Russ.).Васильева А.В., Караваева Т.А. Болезнь и здоровье, психотерапия и сопереживание. Под общ. ред. Н.Г. Незнанова; авт-сост.: СПб.: ООО Издательский дом «Алеф-Пресс», 2019.Vasil’eva A.V., Karavaeva T.A. Bolezn’ i zdorov’e, psihoterapiya i soperezhivanie. Pod obshch. red. N.G. Neznanova; avt-sost.: SPb.: OOO Izdatel’skij dom «Alef-Press», 2019. (In Russ.).Гончаров О.В., Мавани Д.Ч., Ледовских А.А. и др. Оптимальный режим дозирования препарата Ранквилон® для лечения пациентов с тревожными состояниями при неврастении и расстройствах адаптации: клиническое исследование II фазы. Клиническая фармакология и терапия. 2023;32(4):36-40.Goncharov OV, Mavani DCh, Ledovskikh AA, et al. Optimal dosage regimen of Ranquilon® for patients with anxiety associated with neurasthenia and adaptation disorders: phase II clinical trial. Klin- icheskaya farmakologiya i terapiya. 2023;32(4):36-40. (In Russ.). https://doi.org/10.32756/0869-5490-2023-4-36-40Гудашева Т.А., Кирьянова Е.П., Колик Л.Г., Константинопольский М.А., Середенин С.Б. Дизайн и синтез дипептидных аналогов холе- цистокинина-4 с анксиолитической и анксио- генной активностью. Биоорганическая химия. 2007;33(4):413-420.Gudasheva TA, Kir’yanova EP, Kolik LG, Konstantinopol’skii MA, Seredenin SB. Design and synthesis of cholecystokinin-4 dipeptide analogues with anxiolytic and anxiogenic activities. Bioorganicheskaya himiya. 2007;33(4):413-420. (In Russ.). https://doi.org/10.1134/s1068162007040036Гуров В.А., Медведев В.Э. Тревожные расстройства в общей врачебной практике: аспекты клиники и терапии. Архивъ внутренней медицины. 2011;2:15-9.Gurov VA, Medvedev VE. Anxiety disorders in general medical practice: aspects of the clinic and therapy. Arhiv» vnutrennej mediciny. 2011;2:15-9. (In Russ.).Дадашева К.Н., Агафонов Б.В., Дадашева М.Н., Подрезова Л.А. Неврастенический синдром в общеврачебной практике. Возможности терапии. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;4(II):91-5.Dadasheva KN, Agafonov BV, Dadasheva MN, Podrezova LA. Asthenic syndrome in general practice: therapy possibilities. RMJ. Medicinskoe obozrenie. 2019;4(II):91-5. (In Russ.).Двойное слепое, рандомизированное, плацебоконтролируемое, многоцентровое исследование по изучению клинической эффективности и безопасности препарата Ранквилон, таблет- ки, у пациентов с тревожными состояниями при неврастении и расстройствах адапта- ции. Протокол исследования РАН-02-01-2020. Отчет о клиническом исследовании II фазы 29.04.2022 г.Dvojnoe slepoe, randomizirovannoe, placebokontroliruemoe, mnogocentrovoe issledovanie po izucheniyu klinicheskoj effektivnosti i bezopasnosti preparata Rankvilon, tabletki, u pacientov s trev- ozhnymi sostoyaniyami pri nevrastenii i rasstrojstvah adaptacii. Protokol issledovaniya RAN-02-01- 2020. Otchet o klinicheskom issledovanii II fazy 29.04.2022 g. (In Russ.).Двойное слепое, рандомизированное, плацебоконтролируемое, многоцентровое клиническое исследование III фазы по изучению клинической эффективности и безопасности препарата Ранквилон, таблетки, 1 мг у пациентов с тревожными состояниями при неврастении и расстройствах адаптации. Протокол исследования РАН-03-03-2022. Отчет о клиническом исследовании III фазы 20.02.2023 г.Dvojnoe slepoe, randomizirovannoe, placebo-kontroliruemoe, mnogocentrovoe klinicheskoe issledovanie III fazy po izucheniyu klinicheskoj effektivnosti i bezopasnosti preparata Rankvilon, tabletki, 1 mg u pacientov s trevozhnymi sostoyaniyami pri nevrastenii i rasstrojstvah adaptacii. Protokol issledovaniya RAN-03-03-2022. Otchet o klinicheskom issledovanii III fazy 20.02.2023 g. (In Russ.).Дорофеева О.А., Захаров К.А., Григорьев А.В. и др. Оценка фармакокинетики, безопасности и переносимости препарата Ранквилон® у здоровых добровольцев: результаты клинического исследования I фазы. Клиническая фармакология и терапия. 2023;32(1):49-55.Dorofeeva OA, Zakharov KA, Grigoriev AV, et al. Evaluation of Ranquilon® pharmacokinetics, safety profile and tolerability in healthy volunteers: a phase I clinical trial. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 2023;32(1):49-55. (In Russ.). https://doi.org/10.32756/0869-5490-2023-1-49-55Караваева Т.А., Васильева А.В. Психотерапия. Учебник. под ред. А.В. Васильевой, Т.А. Караваевой, Н.Г. Незнанова. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2022.Karavaeva T.A., Vasil’eva A.V. Psihoterapiya. Uchebnik. pod red. A.V. Vasil’evoj, T.A. Karavaevoj, N.G. Neznanova. Moskva: GEOTAR-Media, 2022. (In Russ.).Колик Л.Г., Гарибова Т.Л., Литвинова С.А., Кузнецова А.Л., Капица И.Г., Кадников И.А., Константинопольский М.А., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. Отсутствие толерантности и синдрома отмены у нового L-триптофансодержащего дипептидного анк- сиолитика ГБ-115. Вестник Российской акаде- мии медицинских наук. 2011;7:37-42.Kolik LG, Garibova TL, Litvinova SA, Kuznetsova AL, Kapitsa IG, Kadnikov IA, Konstantinopolsky MA, Gudasheva TA, Voronina TA, Seredenin SB. The ab- sence of tolerance and withdrawal syndrome after the treatment with the new L-tryptophane-containing dipeptide anxiolytic GB-115. Vestnik Rossijskoj aka- demii medicinskih nauk. 2011;7:37-42. (In Russ.).Колик Л.Г., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Об участии холецистокининовой системы в реализации анксиолитических эффектов дипептида ГБ-115. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2012;153(6):828-832.Kolik LG, Gudasheva TA, Seredenin SB. Role of the cholecystokinin system in anxiolytic activity of dipeptide GB-115. Byulleten’ eksperimental’noj biologii i mediciny. 2012;153(6):828-832. (In Russ.). https://doi.org/10.1007/s10517-012-1842-1Колик Л.Г., Константинопольский М.А., Рыби- на И.В., Поварнина П.Ю., Гудашева Т.А., Се- реденин С.Б. Анксиолитическая активность дипептида ГБ-115 при пероральном введении. Бюллетень экспериментальной биологии и ме- дицины. 2013;155(2):163-166.Kolik LG, Konstantinopolsky MA, Ryibina IV, Povarnina PY, Gudasheva TA, Seredenin SB. Anx- iolytic activity of dipeptide GB-115 after oral ad- ministration. Byulleten’ eksperimental’noj biologii i mediciny. 2013;155(2):163-166. (In Russ.). https://doi.org/10.1007/s10517-013-2112-6Незнамов Г.Г., Дорофеева О.А., Метлина М.В., Сюняков Т.С., Минаев С.В., Ивашкина Н.Ю., Мартьянов В.А., Середенин С.Б. Результаты клинического исследования нового анксиолити- ка, блокатора центральных холецистокинино- вых рецепторов. Журнал неврологии и психиа- трии им. С.С. Корсакова. 2019;119(8):53-60.Neznamov GG, Dorofeeva OA, Metlina MV, Syun- yakov TS, Minaev SV, Ivashkina NYu, Martyanov VA, Seredenin SB. Results of a clinical study of a new anxiolytic, a blocker of central cholecystokinin receptors. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova. 2019;119(8):53-60. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/jnevro201911908153Общая характеристика лекарственного препарата Ранквилон® (амид N-(6-фенилгексаноил) глицил-L-триптофана), таблетки 1 мг. [lk. regmed.ru]. lk.regmed; 2023. Доступно: https://lk.regmed.ru/Register/EAEU_SmPC.General characteristics of the medical product Ranquilon® (N-(6-phenylhexanoyl)glycyl-L-tryptophan amide), tablets 1 mg. [lk.regmed.ru]. lk.regmed; 2023. Available: https://lk.regmed.ru/Register/EAEU_SmPC (In Russ.).Открытое клиническое исследование I фазы по изучению влияния приема пищи на фармакокинетику препарата Ранквилон, таблетки, 1 мг, у здоровых добровольцев при однократном применении. Протокол исследования РАН-01- 02-2021. Отчет о клиническом исследовании I фазы 18.03.2022 г.Otkrytoe klinicheskoe issledovanie I fazy po izucheni- yu vliyaniya priema pishchi na farmakokinetiku preparata Rankvilon, tabletki, 1 mg, u zdorovyh dobrovol’cev pri odnokratnom primenenii. Protokol issledovaniya RAN-01-02-2021. Otchet o klinicheskom issledovanii I fazy 18.03.2022 g. (In Russ.).Панченко Ал.В., Панченко Ан.В., Павлова Л.Е., Тимина М.Ф., Черкашина Е.В., Колик Л.Г., Середенин С.Б. Влияние дипептидного ретро-аналога тетрапептида холецистокинина (ГБ-115) на поведение макак-резус в условиях изоляции. Молекулярная медицина. 2023;21(6):20-26.Panchenko AlV, Panchenko AnV, Pavlova LE, Timina MF, Cherkashina EV, Kolik LG, Seredenin SB. Effect of the dipeptide retro-analog of cholecystokinin tetrapeptide (GB-115) on the behavior of rhesus monkeys in isolation. Molekulyarnaya medicina. 2023;21(6):20-26. (In Russ.). https://doi.org/10.29296/24999490-2023-06-03Пацкань И.И. Современная клинико-эпидемиологическая характеристика медико-социаль- ной проблемы расстройств адаптации. Университетская клиника. 2019;3(32):87-92.Patskan II. Modern clinical and epidemiological characteristics of the medical and social problem of adjustment disorders. Universitetskaya klinika. 2019;3(32):87-92. (In Russ.).Проскурякова Т.В. Роль холецистокининовой системы мозга в патогенезе алкоголизма. Автореф. дисс. … докт. мед. наук, Москва, 2000.Proskuryakova T.V. Rol’ holecistokininovoj sistemy mozga v patogeneze alkogolizma. Avtoref. diss. … dokt. med. nauk, Moskva, 2000. (In Russ.).Психические расстройства и расстройства поведения (F00-F99). (Класс V МКБ-10, адаптированный для использования в Российской Федерации). Под общей редакцией Казаковцева Б.А., Голланда В.Б. М.: Минздрав России, 1998.Psihicheskie rasstrojstva i rasstrojstva povedeniya (F00-F99). (Klass V MKB-10, adaptirovannyj dlya ispol’zovaniya v Rossijskoj Federacii). Pod obshchej redakciej Kazakovceva B.A., Gollanda V.B. M.: Minzdrav Rossii, 1998. (In Russ.).Чутко Л.С., Баранова И.А. Неврастения. Медицинский совет. 2009;4:23-4.Chutko LS, Baranova IA. Neurasthenia. Meditsinskiy sovet. 2009;(4):23-4. (In Russ.).,Шишкова В.Н., Драницына Б.Г., Драпкина О.М. Алгоритмы ведения пациентов с тревогой в практике терапевта. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023;22(2):63-9.Shishkova VN, Dranitsyna BG, Drapkina OM. Algorithms for the management of patients with anxiety in the internist’s practice. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2023;22(2):63-9. (In Russ.).A Study of the Efficacy and Safety of Ranquilon Tablets in Patients With Anxiety in Neurasthenia and Adjustment Disorders [clinicaltrials.gov]. clinicaltrials; 2023. Available: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05586789?cond=Ran-quilon&rank=1A Study of the Efficacy and Safety of Ranquilon Tablets in Patients With Anxiety in Neurasthenia and Adjustment Disorders [clinicaltrials.gov]. clinicaltrials; 2023. Available: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05586789?cond=Ran- quilon&rank=1Agersnap M, Zhang M-D, Harkany T, Hökfelt T, Rehfeld JF. Nonsulfated cholecystokinins in cerebral neurons. Neuropeptides. 2016;60:37-44. https://doi.org/10.1016/j.npep.2016.08.003Agersnap M, Zhang M-D, Harkany T, Hökfelt T, Rehfeld JF. Nonsulfated cholecystokinins in cerebral neurons. Neuropeptides. 2016;60:37-44. https://doi.org/10.1016/j.npep.2016.08.003American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5® ) 5th ed. American Psychiatric Association Publishing; Washington, DC, USA:2013. Trauma- and stressor-related disorders.American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5® ) 5th ed. American Psychiatric Association Publishing; Washington, DC, USA:2013. Trauma- and stressor-related disorders.Badura-Brack A, McDermott TJ, Heinrichs-Graham E, Ryan TJ, Khanna MM, Pine DS, Bar-Haim Y, Wilson TW. Veterans with PTSD demonstrate amygdala hyperactivity while viewing threatening faces: A MEG study. Biol Psychol. 2018;132:228-232. https://doi.org/10.1016/j.biopsycho.2018.01.005Badura-Brack A, McDermott TJ, Heinrichs-Graham E, Ryan TJ, Khanna MM, Pine DS, Bar-Haim Y, Wilson TW. Veterans with PTSD demonstrate amygdala hyperactivity while viewing threatening faces: A MEG study. Biol Psychol. 2018;132:228-232. https://doi.org/10.1016/j.biopsycho.2018.01.005Carta MG, Balestrieri M, Murru A, Hardoy MC. Adjustment Disorder: epidemiology, diagnosis and treatment. Clin Pract Epidemiol Ment Health. 2009;5:15. https://doi.org/10.1186/1745-0179-5-15Carta MG, Balestrieri M, Murru A, Hardoy MC. Adjustment Disorder: epidemiology, diagnosis and treatment. Clin Pract Epidemiol Ment Health. 2009;5:15. https://doi.org/10.1186/1745-0179-5-15Chandra R, Liddle RA. Cholecystokinin. Curr Opin Endocrinol Diab Obesity. 2007;14(1):63-7. https://doi.org/10.1097/MED.0b013e3280122850Chandra R, Liddle RA. Cholecystokinin. Curr Opin Endocrinol Diab Obesity. 2007;14(1):63-7. https://doi.org/10.1097/MED.0b013e3280122850Clark R. E. The classical origins of Pavlov’s conditioning. Integrative Physiological & Behavioral Science. 2004;39(4):279-294. https://doi.org/10.1007/BF02734167Clark R. E. The classical origins of Pavlov’s conditioning. Integrative Physiological & Behavioral Science. 2004;39(4):279-294. https://doi.org/10.1007/BF02734167Desai SJ, Borkar CD, Nakhate KT, Subhedar NK, Kokare DM. Neuropeptide Y Attenuates Anxietyand Depression-like Effects of Cholecystokinin-4 in Mice. Neuroscience. 2014;277:818-30. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2014.07.062Desai SJ, Borkar CD, Nakhate KT, Subhedar NK, Kokare DM. Neuropeptide Y Attenuates Anxietyand Depression-like Effects of Cholecystokinin-4 in Mice. Neuroscience. 2014;277:818-30. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2014.07.062Eser D, Leicht G, Lutz J, Wenninger S, Kirsch V, Schüle C, Karch S, Baghai T, Pogarell O, Born C, Rupprecht R, Mulert C. Functional neuroanatomy of CCK-4-induced panic attacks in healthy volunteers. Hum Brain Mapp. 2009;30(2):511-22. https://doi.org/10.1002/hbm.20522Eser D, Leicht G, Lutz J, Wenninger S, Kirsch V, Schüle C, Karch S, Baghai T, Pogarell O, Born C, Rupprecht R, Mulert C. Functional neuroanatomy of CCK-4-induced panic attacks in healthy volunteers. Hum Brain Mapp. 2009;30(2):511-22. https://doi.org/10.1002/hbm.20522Feng H., Su J, Fang W, Chen X, He J. The entorhi- nal cortex modulates trace fear memory formation and neuroplasticity in the mouse lateral amygdala via cholecystokinin. Elife. 2021;10:e69333. https://doi.org/10.7554/eLife.69333Feng H., Su J, Fang W, Chen X, He J. The entorhi- nal cortex modulates trace fear memory formation and neuroplasticity in the mouse lateral amygdala via cholecystokinin. Elife. 2021;10:e69333. https://doi.org/10.7554/eLife.69333Glaesmer H, Romppel M, Brähler E, Hinz A, Mae- rcker A. Adjustment disorder as proposed for ICD11: Dimensionality and symptom differentiation. Psychiatry Res. 2015;229:940-948. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2015.07.010Glaesmer H, Romppel M, Brähler E, Hinz A, Mae- rcker A. Adjustment disorder as proposed for ICD11: Dimensionality and symptom differentiation. Psychiatry Res. 2015;229:940-948. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2015.07.010Killikelly C, Lorenz L, Bauer S, Mahat-Shamir M, Ben-Ezra M, Maercker A. Prolonged grief disorder: Its co-occurrence with adjustment disorder and post-traumatic stress disorder in a bereaved Israeli general-population sample. J. Affect. Disord. 2019;249:307-314. https://doi.org/10.1016/j.jad.2019.02.014Killikelly C, Lorenz L, Bauer S, Mahat-Shamir M, Ben-Ezra M, Maercker A. Prolonged grief disorder: Its co-occurrence with adjustment disorder and post-traumatic stress disorder in a bereaved Israeli general-population sample. J. Affect. Disord. 2019;249:307-314. https://doi.org/10.1016/j.jad.2019.02.014Maercker A, Brewin CR, Bryant RA, Cloitre M, van Ommeren M, Jones LM, Humayan A, Kagee A, Llosa AE, Rousseau C, et al. Diagnosis and classification of disorders specifically associated with stress: Proposals for ICD-11. World Psychiatry. 2013;12:198-206. https://doi.org/10.1002/wps.20057Maercker A, Brewin CR, Bryant RA, Cloitre M, van Ommeren M, Jones LM, Humayan A, Kagee A, Llosa AE, Rousseau C, et al. Diagnosis and classification of disorders specifically associated with stress: Proposals for ICD-11. World Psychiatry. 2013;12:198-206. https://doi.org/10.1002/wps.20057Mahan AL, Ressler KJ. Fear conditioning, synap- tic plasticity and the amygdala: implications for posttraumatic stress disorder. Trends Neurosci. 2012;35(1):24-35. https://doi.org/10.1016/j.tins.2011.06.007Mahan AL, Ressler KJ. Fear conditioning, synap- tic plasticity and the amygdala: implications for posttraumatic stress disorder. Trends Neurosci. 2012;35(1):24-35. https://doi.org/10.1016/j.tins.2011.06.007O’Donnell ML, Agathos JA, Metcalf O, Gibson K, Lau W. Adjustment Disorder: Current Developments and Future Directions. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(14):2537. https://doi.org/10.3390/ijerph16142537O’Donnell ML, Agathos JA, Metcalf O, Gibson K, Lau W. Adjustment Disorder: Current Developments and Future Directions. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(14):2537. https://doi.org/10.3390/ijerph16142537O’Donnell ML, Alkemade N, Creamer M, McFarlane AC, Silove D, Bryant RA, Felmingham K, Steel Z, Forbes D. A longitudinal study of adjustment disorder after trauma exposure. Am. J. Psychiatry. 2016;173:1231-1238. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2016.16010071O’Donnell ML, Alkemade N, Creamer M, McFarlane AC, Silove D, Bryant RA, Felmingham K, Steel Z, Forbes D. A longitudinal study of adjustment disorder after trauma exposure. Am. J. Psychiatry. 2016;173:1231-1238. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2016.16010071O’Donnell ML, Metcalf O, Watson L, Phelps A, Varker T. A Systematic Review of Psychological and Pharmacological Treatments for Adjustment Disorder in Adults. J. Trauma. Stress. 2018;31:321-331. https://doi.org/10.1002/jts.22295O’Donnell ML, Metcalf O, Watson L, Phelps A, Varker T. A Systematic Review of Psychological and Pharmacological Treatments for Adjustment Disorder in Adults. J. Trauma. Stress. 2018;31:321-331. https://doi.org/10.1002/jts.22295Perkonigg A, Lorenz L, Maercker A. Prevalence and correlates of ICD-11 adjustment disorder: Findings from the Zurich Adjustment Disorder Study. Int. J. Clin. Health Psychol. 2018;18:209-217. https://doi.org/10.1016/j.ijchp.2018.05.001Perkonigg A, Lorenz L, Maercker A. Prevalence and correlates of ICD-11 adjustment disorder: Findings from the Zurich Adjustment Disorder Study. Int. J. Clin. Health Psychol. 2018;18:209-217. https://doi.org/10.1016/j.ijchp.2018.05.001Rehfeld JF. Cholecystokinin and the hormone con- cept. Endocr Connect. 2021;10(3):139–150. https://doi.org/10.1530/EC-21-0025Rehfeld JF. Cholecystokinin and the hormone con- cept. Endocr Connect. 2021;10(3):139–150. https://doi.org/10.1530/EC-21-0025Rehfeld JF. Cholecystokinin - From Local Gut Hormone to Ubiquitous Messenger. Front Endocrinol (Lausanne). 2017;8:47. https://doi.org/10.3389/fendo.2017.00047Rehfeld JF. Cholecystokinin - From Local Gut Hormone to Ubiquitous Messenger. Front Endocrinol (Lausanne). 2017;8:47. https://doi.org/10.3389/fendo.2017.00047Shemyakin MM, Ovchinnikov YA, Ivanov VT. Topochemical Investigations on Peptide Systems. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1969;8(7):492-499.Shemyakin MM, Ovchinnikov YA, Ivanov VT. Topochemical Investigations on Peptide Systems. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1969;8(7):492-499.Stahl S.M., Moore B.A. Anxiety disorders: A guide for integrating psychopharmacology and psychotherapy. Routledge/Taylor & Francis Group. 2013.Stahl S.M., Moore B.A. Anxiety disorders: A guide for integrating psychopharmacology and psychotherapy. Routledge/Taylor & Francis Group. 2013.VanElzakker MB, Dahlgren MK, Davis FC, Dubois S, Shin LM. From Pavlov to PTSD: the extinction of conditioned fear in rodents, humans, and anxiety disorders. Neurobiol Learn Mem. 2014;113:3-18. https://doi.org/10.1016/j.nlm.2013.11.014VanElzakker MB, Dahlgren MK, Davis FC, Dubois S, Shin LM. From Pavlov to PTSD: the extinction of conditioned fear in rodents, humans, and anxiety disorders. Neurobiol Learn Mem. 2014;113:3-18. https://doi.org/10.1016/j.nlm.2013.11.014Vanhoutte PM, Humphrey PP, Spedding M. X. International Union of Pharmacology recommendations for nomenclature of new receptor subtypes. Pharmacol Rev. 1996;48(1):1-2.Vanhoutte PM, Humphrey PP, Spedding M. X. International Union of Pharmacology recommendations for nomenclature of new receptor subtypes. Pharmacol Rev. 1996;48(1):1-2.World Health Organisation (WHO): The ICD10 classification of mental and behavioral disorders: Clinical description and diagnostic guidelines (ICD-10). Geneva: WHO; 1992.World Health Organisation (WHO): The ICD10 classification of mental and behavioral disorders: Clinical description and diagnostic guidelines (ICD-10). Geneva: WHO; 1992.World Health Organization. World Health Organisation International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems. 11th ed. World Health Organization; Geneva, Switzerland: 2004.World Health Organization. World Health Organisation International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems. 11th ed. World Health Organization; Geneva, Switzerland: 2004.Zelviene P, Kazlauskas E, Eimontas J, Maercker A. Adjustment disorder: Empirical study of a new diagnostic concept for ICD-11 in the general population in Lithuania. Eur. Psychiatry. 2017;40:20-25. https://doi.org/10.1016/j.eurpsy.2016.06.009.Zelviene P, Kazlauskas E, Eimontas J, Maercker A. Adjustment disorder: Empirical study of a new diagnostic concept for ICD-11 in the general population in Lithuania. Eur. Psychiatry. 2017;40:20-25. https://doi.org/10.1016/j.eurpsy.2016.06.009.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.