bekhterevОбозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М.БехтереваV.M. BEKHTEREV REVIEW OF PSYCHIATRY AND MEDICAL PSYCHOLOGY2313-70532713-055XV. M. BEKHTEREV NATIONAL RESEARCH MEDICAL CENTER FOR PSYCHIATRY AND NEUROLOGY OF THE RUSSIAN FEDERATION MINISTRY OF HEALTH10.31363/2313-7053-2019-4-1-61-64bekhterev-307Research ArticleНАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ РАБОТЫRESEARCH PAPERSПоиск генетических предикторов ответа на фармакотерапию налтрексоном при синдроме зависимости от опиоидовExploring genetic predictors of naltrexone treatment response in opioid use disorderБлохинаЕ. А.Blokhina .Е. A.blokhinaelena@gmail.comКрупицкийЕ. М.KrupitskyE. М.

Крупицкий Евгений Михайлович — д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе; руководитель отдела наркологии, зав. лаборатории клинической фармакологии аддиктивных состояний, зам. директора по научной работе, руководитель отделения лечения больных алкоголизмом  

kruenator@gmail.comКибитовА. О.KibitovА. O.druggen@mail.ruПалаткинВ. Я.PalatkinV. Ya.vladimir-palatkin@yandex.ruЯрославцеваТ. С.YaroslavtsevaT. S.tatianayaroslavtseva@gmail.comВербицкаяЕ. В.VerbitskayaЕ. V.

Вербицкая Елена Владимировна — к.б.н., доцент кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины  

Elena.Verbitskaya@gmail.comЗвартауЭ. Э.ZvartauE. E.zvartau@gmail.comФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава РоссииРоссияAcademician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России; ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева» Минздрава России; Российский национальный консорциум по психиатрической генетикеРоссияAcademician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; Bekhterev National Medical Research Center for Psychiatry and NeurologyRussian FederationФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П Сербского» Минздрава России; ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева» Минздрава России;Российский национальный консорциум по психиатрической генетикеРоссияSerbsky Federal Medical Research Centre of Psychiatry and Narcology; Bekhterev National Medical Research Center for Psychiatry and NeurologyRussian Federation1ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава РоссииРоссияAcademician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical UniversityRussian Federation20190712201904-16164Copyright © Блохина Е.А., Крупицкий Е.М., Кибитов А.О., Палаткин В.Я., Ярославцева Т.С., Вербицкая Е.В., Звартау Э.Э., 20192019Блохина Е.А., Крупицкий Е.М., Кибитов А.О., Палаткин В.Я., Ярославцева Т.С., Вербицкая Е.В., Звартау Э.Э.Blokhina . Е.A., Krupitsky E.М., Kibitov А.O., Palatkin V.Y., Yaroslavtseva T.S., Verbitskaya Е.V., Zvartau E.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.bekhterevreview.com/jour/article/view/307

Целью исследования являлась оценка влияния полиморфных вариантов генов опиоидной и дофаминовой систем на эффективность противорецидивной терапии опийной наркомании имплантируемой и пероральной лекарственными формами налтрексона. В анализ были включены данные 540 больных опийной наркоманией принявших участие в исследованиях эффективности: 1) имплантируемой и пероральной лекарственной формой налтрексона (n=306); 2) сочетанного применения пероральной формы натрексона и гуанфацина (n=234). Генотипирование больных проводили по следующим вариантам полиморфизма генов: опиоидных рецепторов типов мю (OPRM1) и каппа (OPRК1), фермента катехол-орто-метил-трансферазы (COMT), дофаминовых рецепторов 2 (DRD2) и 4 (DRD4) подтипов, фермента дофамин-бета-гидроксилазы (DBH), белка — трансмембранного переносчика дофамина (SLC6A3, DAT1). Вне зависимости от вида противорецидивной терапии ряд полиморфных вариантов повышает риск рецидива зависимости: аллель L (2 повтора по 120 н.п.) DRD4120bp (р=0,05; OR(95% ДИ) = 3.3(1.1 — 10.1); аллель С DRD2NcoI (р=0,051 OR(95% ДИ) = 2,86 (1,09 — 7,52); генотип 9.9 DATVNTR40bp (р=0,04; RR(95%CI) = 1,4(1,3 — 1,5)); напротив, варианты гаплотипа (СС+СТ)-(ТТ)) по генам (OPRK1- DRD2Ncol) повышают вероятность завершения программы лечения (р=0,004; OR(95% ДИ) = 7.4 (1.8 — 30.4)), анализ выживаемости Каплана-Мейера, р=0,016). Выявлен эффект аллеля T (2 повтора по 120 bp ) локуса DRD4 521: носители аллеля T (генотипы TT и CT) имели достоверно больший шанс завершения лечения зависимости по сравнению с гомозиготами СС (р=0,039; ТКФ Отношение шансов OR(95%CI) = 3.7 (1.1 — 12.7). Имплантат налтрексона является высокоэффективным препаратом для лечения опийной наркомании, превосходящим по эффективности пероральный налтрексон, комбинацию перорального налтрексона с гуанфацином и плацебо. Показано совместное влияние генов дофаминовой и опиоидной систем на эффективность стабилизации ремиссии у больных опийной наркоманией. По результатам генотипирования возможно выявление высокорезистетных к терапии пациентов, что может повысить эффективность лечения.

Purpose: The present study was aimed to evaluate the effect of the opioid receptors genes and dopamine system genes polymorphisms on the treatment outcomes of opioid dependence with implantable and oral naltrexone in randomized double blinded double dummy placebo controlled clinical trial. Methods: 306 patients with opioid dependence were randomized in 3 treatment groups (102 ss in each). The first group received implantation of 1000 mg naltrexone every 2 months during the 6 months period + oral naltrexone placebo; the second group — placebo implant every 2 months + oral naltrexone (50mg/day), and the third group — placebo implant + oral naltrexone placebo. All enrolled participants provided blood sample at baseline for genetic analysis of polymorphisms in following genes: mu-opioid receptor (OPRM1), kappa-opioid receptor (OPRK1), catechol-O-methyltransferase (COMT), dopamine receptors types 2 (DRD2) and 4 (DRD4), dopamine-beta-hydroxylase, and dopamine transporter (DAT1). Results: Regardless of provided treatment several polymorphisms of tested genes were associated with high risk of relapse: allele L (2R) DRD4 120bp (p=0.05; OR(95% CI)=3.3(1.1-10.1) ); allele С DRD2 NcoI (р=0,051 OR(95% CI) = 2,86 (1,09 — 7,52); genotype 9.9 DAT VNTR40bp (р=0,04; RR(95% CI) = 1,4(1,3 — 1,5)); on the contrary variants of polymorphisms (СС+СТ)-(ТТ)) of genes (OPRK1- DRD2Ncol) increased the chance to complete the treatment program (р=0,004; OR(95% CI) = 7.4 (1.8 — 30.4)), Kaplan-Meier survival analysis, р=0,016). The probability of completing treatment program by carriers of all these above mentioned variants of polymorphisms (OPRK1DRD2Ncol) was higher for oral naltrexone group (p=0.016), lower for double placebo group (p=0.015), but did not influence treatment outcomes in naltrexone-implant group. Conclusion: Naltrexone-implant is an effective medication for treatment of opioid dependence and its effectiveness exceeds oral naltrexone and placebo. The study showed joint influence of opioid receptor genes and genes of dopaminergic system on the treatment outcomes of opioid dependence. Genetic analysis is useful for determining potential responders to naltrexone treatment of opioid dependence.

зависимость от опиоидовналтрексонфармакогенетикаполиморфизм геновдофамонopiate dependencenaltrexonepharmacogeneticsgene polymorphismdopamineReferencesAl-Eitan L.N., Jaradat S.A., Su S.Y., Tay G.K., Hulse G.K. Mu opioid receptor (OPRM1) as a predictor of treatment outcome in opiate-dependent individuals of Arab descent. Pharmgenomics Pers Med. 2012; 5: 99-111. doi: 10.2147/PGPM.S33351.Al-Eitan L.N., Jaradat S.A., Su S.Y., Tay G.K., Hulse G.K. Mu opioid receptor (OPRM1) as a predictor of treatment outcome in opiate-dependent individuals of Arab descent. Pharmgenomics Pers Med. 2012; 5: 99-111. doi: 10.2147/PGPM.S33351.Kleber H., Kosten T., Gaspari J. Non-tolerance to opioid antagonism of naltrexone. Biological Psychiatry. 1985; 20: 66-72. doi: 10.1016/00063223(85)90136-2Kleber H., Kosten T., Gaspari J. Non-tolerance to opioid antagonism of naltrexone. Biological Psychiatry. 1985; 20: 66-72. doi: 10.1016/00063223(85)90136-2Krupitsky E., Zvartau E., Blokhina E., Verbitskaya E., Tsoy M., Wahlgren V., Burakov A., Masalov D., Romanova T.N., Palatkin V., Tyurina A., Yaroslavtseva T., Sinha R., Kosten T.R. Naltrexone with or without guanfacine for preventing relapse to opiate addiction in St.-Petersburg, Russia. Drug Alcohol Depend. 2013; 132(3): 674-80. doi: 10.1016/j.drugalcdep.2013.04.021Krupitsky E., Zvartau E., Blokhina E., Verbitskaya E., Tsoy M., Wahlgren V., Burakov A., Masalov D., Romanova T.N., Palatkin V., Tyurina A., Yaroslavtseva T., Sinha R., Kosten T.R. Naltrexone with or without guanfacine for preventing relapse to opiate addiction in St.-Petersburg, Russia. Drug Alcohol Depend. 2013; 132(3): 674-80. doi: 10.1016/j.drugalcdep.2013.04.021Krupitsky E., Zvartau E., Blokhina E., Verbitskaya E., Wahlgren V., Tsoy-Podosenin V., Bushara N., Burakov A., Masalov D. Romanova T., Tyurina A., Palatkin V., Slavina T., Pecoraro A., Woody G.E. Randomized trial of long-acting sustained-release naltrexone implant vs oral naltrexone or placebo for preventing relapse to opioid dependence. Archives General Psychiatry, 2012, 69(9): 973-981. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2012.1a.Krupitsky E., Zvartau E., Blokhina E., Verbitskaya E., Wahlgren V., Tsoy-Podosenin V., Bushara N., Burakov A., Masalov D. Romanova T., Tyurina A., Palatkin V., Slavina T., Pecoraro A., Woody G.E. Randomized trial of long-acting sustained-release naltrexone implant vs oral naltrexone or placebo for preventing relapse to opioid dependence. Archives General Psychiatry, 2012, 69(9): 973-981. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2012.1a.Krupitsky E.M., Zvartau E.E., Masalov D.V., Tsoi M.V., Burakov A.M., Egorova V.Y., Didenko T.Y., Romanova T.N., Ivanova E.B., Bespalov A.Y., Verbitskaya E.V., Neznanov N.G., Grinenko A.Y., O’Brien C.P., Woody G.E. Naltrexone for heroin dependence treatment in St. Petersburg. Russia. J Subst Abuse Treatment. 2004; 26: 285-294. doi: 10.1016/j.jsat.2004.02.002Krupitsky E.M., Zvartau E.E., Masalov D.V., Tsoi M.V., Burakov A.M., Egorova V.Y., Didenko T.Y., Romanova T.N., Ivanova E.B., Bespalov A.Y., Verbitskaya E.V., Neznanov N.G., Grinenko A.Y., O’Brien C.P., Woody G.E. Naltrexone for heroin dependence treatment in St. Petersburg. Russia. J Subst Abuse Treatment. 2004; 26: 285-294. doi: 10.1016/j.jsat.2004.02.002Krupitsky E.M., Zvartau E.E., Masalov D.V., Tsoy M.V., Burakov A.M., Egorova V.Y., Didenko T.Y., Romanova T.N., Ivanova E.B., Bespalov A.Y., Verbitskaya E.V., Neznanov N.G., Grinenko A.Y., O’Brien C.P., Woody G.E. Naltrexone with or without fluoxetine for preventing relapse to heroin addiction in St. Petersburg. Russia. J Subst Abuse Treat. 2006; 31: 319-328. doi: 10.1016/j. jsat.2006.05.005Krupitsky E.M., Zvartau E.E., Masalov D.V., Tsoy M.V., Burakov A.M., Egorova V.Y., Didenko T.Y., Romanova T.N., Ivanova E.B., Bespalov A.Y., Verbitskaya E.V., Neznanov N.G., Grinenko A.Y., O’Brien C.P., Woody G.E. Naltrexone with or without fluoxetine for preventing relapse to heroin addiction in St. Petersburg. Russia. J Subst Abuse Treat. 2006; 31: 319-328. doi: 10.1016/j. jsat.2006.05.005Oslin D.W., Berrettini W., Kranzler H.R., Pettinati H., Gelernter J., Volpicelli J.R., O’Brien C.P. A functional polymorphism of the mu-opioid receptor gene is associated with naltrexone response in alcohol-dependent patients. Neuropsychopharmacology. 2003; 28(8): 15461552. doi: 10.1038/sj.npp.1300219Oslin D.W., Berrettini W., Kranzler H.R., Pettinati H., Gelernter J., Volpicelli J.R., O’Brien C.P. A functional polymorphism of the mu-opioid receptor gene is associated with naltrexone response in alcohol-dependent patients. Neuropsychopharmacology. 2003; 28(8): 15461552. doi: 10.1038/sj.npp.1300219Pal R., Mendelson J.E., Flower K., Garrison K., Yount G., Coyle J.R., Galloway G.P. Impact of prospectively determined A118G polymorphism on treatment response to injectable naltrexone among methamphetamine-dependent patients: an openlabel, pilot study. J Addict Med. 2015; 9(2): 130135. doi: 10.1097/ADM.0000000000000107Pal R., Mendelson J.E., Flower K., Garrison K., Yount G., Coyle J.R., Galloway G.P. Impact of prospectively determined A118G polymorphism on treatment response to injectable naltrexone among methamphetamine-dependent patients: an openlabel, pilot study. J Addict Med. 2015; 9(2): 130135. doi: 10.1097/ADM.0000000000000107

The authors declare that there are no conflicts of interest present.