Миелопероксидаза, катепсин D и ингибитор активации плазминогена первого типа как потенциальные биомаркеры шизофрении (пилотное исследование)

Шизофрения – это тяжелое мультифакториальное психическое расстройство. В последние годы существенно возрос интерес к исследованию потенциальных периферических биомаркеров, которые могут определять развитие той или иной клинической формы, типа течения и развитие метаболического синдрома у пациентов с шизофренией для прогноза и эффективного лечения этого заболевания. Цель: изучение концентраций сывороточных потенциальных биомаркеров миелопероксидазы (MПO), катепсина D, ингибитора активации плазминогена первого типа (PAI-1) при шизофрении с учетом клинической гетерогенности заболевания. Проведено комплексное клинико-биологическое обследование 212 пациентов (119 мужчин и 93 женщины) этнических русских больных шизофренией (F20), длительно применяющих медикаментозную антипсихотическую терапию. Группу контроля составили 30 здоровых доноров, соответствующих по полу и возрасту больным шизофренией. Определение концентрации катепсина D, MПO и PAI-1 проводили в сыворотке крови с применением xMAP технологии на анализаторах Magpix и Luminex 200 (Luminex, США). Статистическая обработка результатов проводилась при помощи программы SPSS 23.0. Показано, что концентрация MПO и PAI-1 значимо выше в группе больных шизофренией по сравнению с группой здоровых лиц (р=0,001 и р=0,002 соответственно). В результате исследования корреляционные взаимосвязи между концентрациями изучаемых сывороточных биомеркеров и клинической гетерогенностью шизофрении (длительность заболевания, ведущая симптоматика, тип течения) не обнаружены. Показатели концентрации катепсина D и PAI-1 в сыворотке крови положительно коррелируют с показателем индекса массы тела (р=0,0001 и р=0,004 соответственно). Таким образом, нами получены пилотные данные о том, что повышенные концентрации MПO и PAI-1 в сыворотке крови могут быть использованы в качестве биомаркеров шизофрении, а повышенные концентрации катепсина D, PAI-1 - антипсихотик-индуцированного повышения индекса массы тела при шизофрении.

1. Корнетова Е.Г., Семке А.В. Современные вопросы и перспективы изучения шизофрении с ведущей негативной симптоматикой. Бюллетень сибирской медицины. 2014;13(1):5-13.

2. Незнанов Н.Г. Психиатрия. Учебник. М: ГЭОТАР-Медиа; 2016.

3. Семке А.В., Федоренко О.Ю., Лобачева О.А., Рахмазова Л.Д., Е.Г. Корнетова Е.Г., Смирнова Л.П., Щигорева Ю.Г. Клинические, эпидемиологические и биологические предпосылки адаптации больных шизофренией как основа персонифицированного подхода к антипсихотической терапии. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2015;88(3):19-25.

4. Al-Asmari AK, Khan MW. Inflammation and schizophrenia: alterations in cytokine levels and perturbation in antioxidative defense systems. Human & experimental toxicology. 2014;33(2):115-122. https://doi.org/10.1177/0960327113493305

5. Ansari Z, Pawar S, Seetharaman R. Neuroinflammation and oxidative stress in schizophrenia: are these opportunities for repurposing? Postgrad Med. 2022;134(2):187-199. https://doi.org/10.1080/00325481.2021.2006514

6. Balõtšev R, Haring L, Koido K, et al. Antipsychotic treatment is associated with inflammatory and metabolic biomarkers alterations among first-episode psychosis patients: A 7-month follow-up study. Early Interv Psychiatry. 2019;13(1):101-109. https://doi.org/10.1111/eip.12457

7. Bradshaw NJ, Korth C. Protein misassembly and aggregation as potential convergence points for non-genetic causes of chronic mental illness. Mol Psychiatry. 2019;24(7):936–51. https://doi.org/10.1038/s41380-018-0133-2

8. Carrizo E, Fernández V, Quintero J, et al. Coagulation and inflammation markers during atypical or typical antipsychotic treatment in schizophrenia patients and drug-free first-degree relatives . Schizophr Res. 2008;103(1-3):83-93. https://doi.org/10.1016/j.schres.2008.03.004

9. Chen S, Jiang H, Liu Y, et al. Combined serum levels of multiple proteins in tPA-BDNF pathway may aid the diagnosis of five mental disorders. Sci Rep. 2017;7(1):6871. https://doi.org/10.1038/s41598-017-06832-6

10. Davies MJ, Hawkins CL. The role of Myeloperoxidase in biomolecule modification, chronic inflammation, and disease. antioxid redox signal. Antioxid Redox Signal. 2020;32(13):957–81. https://doi.org/10.1089/ars.2020.8030

11. Elmi S, Sahu G, Malavade K, et al. Role of tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor as potential biomarkers in psychosis. Asian J Psychiatr. 2019;43:105-110. https://doi.org/10.1016/j.ajp.2019.05.021

12. Ermakov EA, Melamud MM, Buneva VN, et al. Immune System Abnormalities in Schizophrenia: An Integrative View and Translational Perspectives. Front Psychiatry. 2022;25;13:880568. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2022.880568

13. Guler EM, Kurtulmus A, Gul AZ, et al. Oxidative stress and schizophrenia: A comparative cross-sectional study of multiple oxidative markers in patients and their first-degree relatives. Int J Clin Pract. 2021;75(11):e14711. https://doi.org/10.1111/ijcp.14711

14. Kimura T, Jia J, Kumar S, et al. Dedicated SNAREs and specialized TRIM cargo receptors mediate secretory autophagy. EMBO J. 2017;36(1):42–60. https://doi.org/10.15252/embj.201695081

15. Lasić D, Bevanda M, Bošnjak N, et al. Franić Metabolic syndrome and inflammation markers in patients with schizophrenia and recurrent depressive disorder. Psychiatr Danub. 2014;26(3):214-9.

16. Lasić D, Uglešić B, Vujnović Z, et al. PAI-1 as a component of the metabolic syndrome in depression and schizophrenia - Croatian experience. Psychiatr Danub. 2015;27(1):71-2.

17. Marder SR, Umbricht D. Negative symptoms in schizophrenia: Newly emerging measurements, pathways, and treatments. Schizophr Res. 2023;258:71-77. https://doi.org/10.1016/j.schres.2023.07.010

18. Nesvaderani M, Matsumoto I, Sivagnanasundaram S. Anterior hippocampus in schizophrenia pathogenesis: molecular evidence from a proteome study. Aust N Z J Psychiatry. 2009;43(4):310–22. https://doi.org/10.1080/00048670902721103

19. Pope A, Amelotte JA, Belfer H, et al. Protease activities in normal and schizophrenic human prefrontal cortex and white matter. Neurochem Res. 1981;6(10):1043-1052. https://doi.org/10.1007/BF00964411

20. Reponen EJ, Dieset I, Tesli M, et al. Atherogenic Lipid Ratios Related to Myeloperoxidase and C-Reactive Protein Levels in Psychotic Disorders. Front Psychiatry. 2020;11:672. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.00672

21. Tsukuba T, Okamoto K, Yasuda Y, et al. New functional aspects of cathepsin D and cathepsin E. Mol Cells. 2000;10(6)601-611. https://doi.org/10.1007/s10059-000-0601-8

22. Vaughan DE. PAI-1 and atherothrombosis. J Thromb Haemost. 2005;3(8):1879-83. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2005.01420.x

23. Vidak E, Javorsek U, Vizovisek M, et al. Cysteine Cathepsins and their Extracellular Roles: Shaping the Microenvironment. Cells. 2019;8(3). https://doi.org/10.3390/cells8030264

24. Yesilkaya UH, Gica S, Guney Tasdemir B, et al. A novel commentary: Investigation of the role of a balance between neurotrophic and apoptotic proteins in the pathogenesis of psychosis via the tPA-BDNF pathway. J Psychiatr Res. 2021;142:160-166. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2021.07.056

25. Zheng C, Liu H, Tu W, et al. Hypercoagulable state in patients with schizophrenia: different effects of acute and chronic antipsychotic medications. Ther Adv Psychopharmacol. 2023;13:20451253231200257. https://doi.org/10.1177/20451253231200257

26. Zhilyaeva TV, Kasyanov ED, Rukavishnikov GV, et al. Pterin metabolism, inflammation and oxidative stress biochemical markers in schizophrenia: Factor analysis and assessment of clinical symptoms associations. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2023;127:110823. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2023.110823.