Влияние антидепрессантов на микробиоту: неочевидные возможности

Несмотря на появление новых антидепрессантов с различными механизмами действия, сохраняется большое число проблем антидепрессивной терапии. Учитывая известную антимикробную активность антидепрессантов, представляет интерес роль микробиоты в тимоаналептической активности этих препаратов. В последние годы получены важные данные о роли кишечной микробиоты в регуляции поведения и патофизиологии ряда психических расстройств, включая депрессию. Особый интерес представляет оценка роли представителей нормальной микробиоты кишечника на ход терапевтического процесса. Возникающее двунаправленное взаимодействие лекарств и микроорганизмов может иметь решающее значение для персонализированного подхода к выбору препаратов и будущих разработок лекарств.
Однако, в настоящее время эта проблема остается малоизученной. Предлагаемая статья артикулирует основные направления, которые имеют клиническое значение и могут стать объектом для дальнейшего изучения в этой области. Результаты исследований указывают на то, что влияние антидепрессантов на микробиоту—многообещающее направление, изучение которого может дать много важных для клинической практики находок. Данный тип терапевтической манипуляции может предоставить возможность вмешательства в качестве потенцирования активности антидепрессантов или минимизации побочных эффектов. Проблема с этим способом вмешательства заключается в огромной сложности, когда манипуляции могут иметь как положительные, так и отрицательные эффекты одновременно в зависимости от различных штаммов микроорганизмов, влияющих на различные терапевтические эффекты. Необходимы дополнительные исследования для понимания, какие изменения происходят в микробиоме при остром и хроническом введении конкретных антидепрессантов. Возможно, это будет способствовать разработке микробиомомодулирующих тактик для индивидуализированных вмешательств.

1. Незнанов Н.Г., Леонова Л.В., Рукавишников Г.В., и соавт. Микробиота кишечника как объект для изучения при психических расстройствах. Успехи физиологических наук. 2021; 52(1):64-76. https://doi.org/10.31857/S0301179821010069

2. Ahmed AI, van der Heijden FM, van den Berkmortel H, Kramers K. A man who wanted to commit suicide by hanging himself: an adverse effect of cip- rofloxacin. Gen Hosp Psychiatry. 2011; 33(1):5-82. https://doi.org/10.1016/j.genhosppsych.2010.07.002

3. Barrett E, Ross RP, O’Toole PW, Fitzgerald GF, Stanton C. γ-Aminobutyric acid production by culturable bacteria from the human intestine. J Appl Microbiol. 2012; 113(2):411-417. https://doi.org/10.1111/j.1365-2672.2012.05344.x

4. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, et al. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011; 108(38):16050-16055. https://doi.org/10.1073/pnas.1102999108

5. Cenit MC, Sanz Y, Codoñer-Franch P. Influence of gut microbiota on neuropsychiatric disorders. World J Gastroenterol. 2017; 23(30):5486-5498. https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i30.5486

6. Cohen BM, Baldessarini RJ. Tolerance to therapeu- tic effects of antidepressants. Am J Psychiatry. 1985; 142(4):489-490. https://doi.org/10.1176/ajp.142.4.489

7. Currò D. The role of gut microbiota in the modulation of drug action: a focus on some clinically significant issues. Expert Rev Clin Pharmacol. 2018; 11(2):171-183. https://doi.org/10.1080/17512433.2018.1414598

8. Cussotto S, Clarke G, Dinan TG, Cryan JF. Psychotropics and the Microbiome: a Chamber of Secrets… Psychopharmacology (Berl). 2019; 236(5):1411-1432. https://doi.org/10.1007/s00213-019-5185-8

9. Dinan TG, Borre YE, Cryan JF. Genomics of schizophrenia: time to consider the gut microbiome?. Mol Psychiatry. 2014; 19(12):1252-1257. https://doi.org/10.1038/mp.2014.93

10. El-Mallakh RS, Gao Y, Jeannie Roberts R. Tardive dysphoria: the role of long term antidepressant use in-inducing chronic depression. Med Hypotheses. 2011; 76(6):769-773. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2011.01.020

11. ElRakaiby M, Dutilh BE, Rizkallah MR, Boleij A, Cole JN, Aziz RK. Pharmacomicrobiomics: the impact of human microbiome variations on systems pharmacology and personalized therapeutics. OMICS. 2014; 18(7):402-414. https://doi.org/10.1089/omi.2014.0018

12. Fava GA. Can long-term treatment with antidepressant drugs worsen the course of depression?. J Clin Psychiatry. 2003; 64(2):123-133. https://doi.org/10.4088/jcp.v64n0204

13. Flowers SA, Evans SJ, Ward KM, McInnis MG, Ellingrod VL. Interaction Between Atypical An- tipsychotics and the Gut Microbiome in a Bi- polar Disease Cohort. Pharmacotherapy. 2017; 37(3):261-267. https://doi.org/10.1002/phar.1890

14. Fornaro M, Anastasia A, Novello S, et al. The emergence of loss of efficacy during antidepressant drug treatment for major depressive disorder: An integrative review of evidence, mechanisms, and clinical implications. Pharmacol Res. 2019; 139:494-502. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.10.025

15. Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T, et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature. 2015; 528(7581):262-266. https://doi.org/10.1038/nature15766

16. Freedberg DE, Toussaint NC, Chen SP, et al. Proton Pump Inhibitors Alter Specific Taxa in the Human Gastrointestinal Microbiome: A Crossover Trial. Gastroenterology. 2015; 149(4):883-885. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.06.043

17. Getachew B, Aubee JI, Schottenfeld RS, Csoka AB, Thompson KM, Tizabi Y. Ketamine interactions with gut-microbiota in rats: relevance to its anti- depressant and anti-inflammatory properties. BMC Microbiol. 2018; 18(1):222. https://doi.org/10.1186/s12866-018-1373-7

18. Hu Y, Yang X, Qin J, et al. Metagenome-wide analysis of antibiotic resistance genes in a large cohort of human gut microbiota. Nat Commun. 2013; 4:2151. https://doi.org/10.1038/ncomms3151

19. Karine de Sousa A, Rocha JE, Gonçalves de Souza T, Sampaio de Freitas T, Ribeiro-Filho J, Melo Coutinho HD. New roles of fluoxetine in pharmacology: Antibacterial effect and modulation of antibiotic activity. Microb Pathog. 2018; 123:368-371. https://doi.org/10.1016/j.micpath.2018.07.040

20. Kastl AJ Jr, Terry NA, Wu GD, Albenberg LG. The Structure and Function of the Human Small Intestinal Microbiota: Current Understanding and Future Directions. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2020; 9(1):33-45. https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2019.07.006

21. Kaur K, Fayad R, Saxena A, et al. Fluoroquinolone-related neuropsychiatric and mitochondrial toxicity: a collaborative investigation by scientists and members of a social network. J Community Support Oncol. 2016; 14(2):54-65. https://doi.org/10.12788/jcso.0167

22. Klaassen CD, Cui JY. Review: Mechanisms of How the Intestinal Microbiota Alters the Effects of Drugs and Bile Acids. Drug Metab Dispos. 2015; 43(10):1505-1521. https://doi.org/10.1124/dmd.115.065698

23. Ko CY, Lin HV, Tsai GJ. Gamma-aminobutyric acid production in black soybean milk by Lactobacillus brevis FPA 3709 and the antidepressant effect of the fermented product on a forced swimming rat model. Process Biochemistry. 2013; 48(4):559-568. https://doi.org/10.1016/j.procbio.2013.02.021

24. Koller MM, Purushotham KR, Maeda N, Scarpace PJ, Humphreys-Beher MG. Desipramine induced changes in salivary proteins, cultivable oral microbiota and gingival health in aging female NIA Fischer 344 rats. Life Sci. 2000; 68(4):445-455. https://doi.org/10.1016/s0024-3205(00)00951-6

25. Lee JH, Lee J. Indole as an intercellular signal in microbial communities. FEMS Microbiol Rev. 2010; 34(4):426-444. https://doi.org/10.1111/j.1574-6976.2009.00204.x

26. Li H, He J, Jia W. The influence of gut microbiota on drug metabolism and toxicity. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016; 12(1):31-40. https://doi.org/10.1517/17425255.2016.1121234

27. Li G, Young KD. Indole production by the tryptophanase TnaA in Escherichia coli is determined by the amount of exogenous tryptophan. Microbiology (Reading). 2013; 159(Pt 2):402-410. https://doi.org/10.1099/mic.0.064139-0

28. Lieb J, Balter A. Antidepressant tachyphylaxis. Med Hypotheses. 1984; 15(3):279-291. https://doi.org/10.1016/0306-9877(84)90018-

29. Lyte M, Daniels KM, Schmitz-Esser S. Fluoxetineinduced alteration of murine gut microbial community structure: evidence for a microbial endocrinology-based mechanism of action responsible for fluoxetine-induced side effects. PeerJ. 2019; 7:6199. https://doi.org/10.7717/peerj.6199

30. Macedo D, Filho AJMC, Soares de Sousa CN, et al. Antidepressants, antimicrobials or both? Gut microbiota dysbiosis in depression and possible implications of the antimicrobial effects of antidepressant drugs for antidepressant effectiveness. J Affect Disord. 2017; 208:22-32. https://doi.org/10.1016/j.jad.2016.09.012

31. Magnúsdóttir S, Ravcheev D, de Crécy-Lagard V, Thiele I. Systematic genome assessment of B-vitamin biosynthesis suggests co-operation among gut microbes. Front Genet. 2015; 6:148. https://doi.org/10.3389/fgene.2015.00148

32. Maier L, Pruteanu M, Kuhn M, et al. Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria. Nature. 2018; 555(7698):623-628. https://doi.org/10.1038/nature25979

33. Molendijk ML, Bus BA, Spinhoven P, et al. Serum levels of brain-derived neurotrophic factor in major depressive disorder: state-trait issues, clinical features and pharmacological treatment. Mol Psychiatry. 2011; 16(11):1088-1095. https://doi.org/10.1038/mp.2010.98

34. Munoz-Bellido JL, Munoz-Criado S, Garcìa-Rodrìguez JA. Antimicrobial activity of psychotropic drugs: selective serotonin reuptake inhibitors. Int J Antimicrob Agents. 2000; 14(3):177-180. https://doi.org/10.1016/s0924-8579(99)00154-5

35. Nierenberg AA, Alpert JE. Depressive breakthrough. Psychiatr Clin North Am. 2000; 23(4):731-742. https://doi.org/10.1016/s0193-953x(05)70194-5

36. Posternak MA, Zimmerman M. Dual reuptake inhibitors incur lower rates of tachyphylaxis than selective serotonin reuptake inhibitors: a retrospective study. J Clin Psychiatry. 2005; 66(6):705-707. https://doi.org/10.4088/jcp.v66n0605

37. Raboni S, Bettati S, Mozzarelli A. Tryptophan synthase: a mine for enzymologists. Cell Mol Life Sci. 2009; 66(14):2391-2403. https://doi.org/10.1007/s00018-009-0028-0

38. Rogers MA, Greene MT, Young VB, et al. Depression, antidepressant medications, and risk of Clostridium difficile infection. BMC Med. 2013; 11:121. https://doi.org/10.1186/1741-7015-11-121

39. Saad R, Rizkallah MR, Aziz RK. Gut Pharmacomicrobiomics: the tip of an iceberg of complex interactions between drugs and gut-associated microbes. Gut Pathog. 2012; 4(1):16. https://doi.org/10.1186/1757-4749-4-16

40. Selwyn FP, Cui JY, Klaassen CD. RNA-Seq Quantification of Hepatic Drug Processing Genes in GermFree Mice. Drug Metab Dispos. 2015; 43(10):1572- 1580. https://doi.org/10.1124/dmd.115.063545

41. Sharma V. Loss of response to antidepressants and subsequent refractoriness: diagnostic issues in a retrospective case series. J Affect Disord. 2001; 64(1):99-106. https://doi.org/10.1016/s0165-0327(00)00212-3

42. Sharma V. Treatment resistance in unipolar depression: Is it an iatrogenic phenomenon caused by antidepressant treatment of patients with a bipolar diathesis?. Med Hypotheses. 2006; 67(5):1142-1145. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2006.04.058

43. Sjöstedt P, Enander J, Isung J. Serotonin Reuptake Inhibitors and the Gut Microbiome: Significance of the Gut Microbiome in Relation to Mechanism of Action, Treatment Response, Side Effects, and Tachyphylaxis. Front Psychiatry. 2021; 12:682868. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2021.682868

44. Targum SD. Identification and treatment of antidepressant tachyphylaxis. Innov Clin Neurosci. 2014; 11(3-4):24-28.

45. Vogelzangs N, Duivis HE, Beekman AT, et al. Association of depressive disorders, depression characteristics and antidepressant medication with inflammation. Transl Psychiatry. 2012; 2(2):79. https://doi.org/10.1038/tp.2012.8

46. Vreeburg SA, Hoogendijk WJ, van Pelt J, et al. Major depressive disorder and hypothalamic-pituitaryadrenal axis activity: results from a large cohort study. Arch Gen Psychiatry. 2009; 66(6):617-626. https://doi.org/10.1001/archgenpsychiatry.2009.50