Биохимические нарушения при шизофрении —«окно возможностей»

   В настоящее время имеется большой объем данных о том, что при шизофрении чаще, чем в общей популяции, выявляются воспалительные маркеры, показатели редокс-дисбаланса, нарушения обмена птеринов и другие биохимические отклонения, которые могут играть роль этиопатогенетических факторов, вовлеченных в развитие шизофрении. При этом исследований с оценкой в одной выборке пациентов широкого комплекса корригируемых биохимических отклонений практически не встречается. В клиническую практику до сих пор не внедрены скрининговые алгоритмы выявления и персонифицированной коррекции управляемых биомаркеров.

   Цель: оценить частоту наличия ряда биохимических нарушений у пациентов с шизофренией, которые, согласно данным литературы, имеют этиопатогенетическое значение при этом расстройстве, для обоснования целесообразности внедрения биохимического скрининга и коррекции соответствующих нарушений.

   Материалы и методы: у 125 пациентов с шизофренией и 95 здоровых добровольцев в сыворотке крови определялись уровни фолатов и кобаламина (В12) (хемилюминесцентный иммуноанализ на микрочастицах); гомоцистеина (ГЦ, ферментативный анализ), тетрагидробиоптерина (BH4, конкурентный иммуноферментный анализ, ИФА); восстановленного глутатиона (GSH, спектрофотометрия с реактивом Эллмана), интерлейкина-6 (ИЛ-6, ИФА на основе трехстадийного «сэндвич-варианта»); С-реактивного белка (СРБ, иммунотурбодиметрический метод).

   Результаты: У пациентов с шизофренией уровень всех изученных биохимических маркеров сыворотки, кроме В12, статистически значимо отличался от соответствующих показателей здоровых добровольцев. Частота отклонений изученных показателей от нормы у пациентов статистически значимо выше по показателям обмена птеринов (ВН4: p = 0,0000; фолаты: p = 0,0000; ГЦ: p = 0,0094). 29,6 % пациентов являются носителями 4 и более изученных биохимических отклонений, тогда как среди здоровых это встречается в 5,3 % случаев (Хи2 = 19,2; р < 0,001).

   Заключение: Полученные результаты ставят вопрос о необходимости разработки принципов мониторинга ряда биохимических маркеров при шизофрении и их внедрения в клиническую практику.

1. Вартанян М. Е. О некоторых биологических нарушениях при шизофрении и их понимании на современном этапе исследований / М. Е. Вартанян // Вестник АМН СССР. – 1966. – 3: 11-27.

2. Друцкая М. С. Интерлейкин 6 — от молекулярных механизмов передачи сигнала к физиологическим функциям и терапевтическим мишеням / М. С. Друцкая [и др.] // Молекулярная биология. – 2015. – 49 (6): 937-943.

3. Лисицына Т. А. Интерлейкин 6 как патогенетический фактор, опосредующий формирование клинических проявлений, и мишень для терапии ревматических заболеваний и депрессивных расстройств / Т. А. Лисицына [и др.] // Научно-практическая ревматология. – 2019. – 57 (3): 318-327.

4. Пятойкина А. С. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование применения N-ацетилцистеина при шизофрении: предварительные результаты / А. С. Пятойкина [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. – 2020. – 120 (9): 66-71.

5. Смирнова Л. П. Результаты поиска биомаркеров шизофрении / Л. П. Смирнова [и др.] // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2018. – 2 (99): 33–44.

6. Afanas’ev I. ROS and RNS signaling in heart disorders: could antioxidant treatment be successful?. Oxid Med Cell Longev. 2011; 2011: 293769. doi: 10.1155/2011/293769

7. Barakauskas V. E. et al. Quantitative mass spectrometry reveals changes in SNAP-25 isoforms in schizophrenia. Schizophr Res. 2016; 177 (1-3): 44-51. doi: 10.1016/j.schres.2016.03.002

8. Bentsen H., Osnes K., Refsum H. et al. randomized placebo-controlled trial of an omega-3 fatty acid and vitamins E+C in schizophrenia. Transl Psychiatry. 2013; 3 (12): e335. doi: 10.1038/tp.2013.110

9. Berry T., Abohamza E., Moustafa A. A. Treatment-resistant schizophrenia: focus on the transsulfuration pathway. Rev Neurosci. 2020; 31 (2): 219-232. doi: 10.1515/revneuro-2019-0057

10. Borovcanin M. M., Jovanovic I., Radosavljevic G., et al. Interleukin-6 in Schizophrenia-Is There a Therapeutic Relevance? Front Psychiatry. 2017; 8: 221. doi: 10.3389/fpsyt.2017.00221

11. Brown H. E., Roffman J. L. Vitamin supplementation in the treatment of schizophrenia. CNS Drugs. 2014; 28 (7): 611-622. doi: 10.1007/s40263-014-0172-4

12. Cao B., Jin M., Brietzke E., et al. Serum metabolic profiling using small molecular water-soluble metabolites in individuals with schizophrenia: A longitudinal study using a pre-post-treatment design. Psychiatry Clin Neurosci. 2019; 73 (3): 100-108. doi: 10.1111/pcn.12779

13. Cao L., Li L., Zuo Z. N-acetylcysteine reverses existing cognitive impairment and increased oxidative stress in glutamate transporter type 3 deficient mice. Neuroscience. 2012; 220: 85-89. doi: 10.1016/j.neuroscience.2012.06.044

14. Chia S. C., Henry J., Mok Y. M. et al. Fatty acid and vitamin interventions in adults with schizophrenia: a systematic review of the current evidence. J Neural Transm (Vienna). 2015; 122 (12): 1721-1732. doi: 10.1007/s00702-015-1451-z

15. D’Oria R., Schipani R., Leonardini A. et al. The Role of Oxidative Stress in Cardiac Disease: From Physiological Response to Injury Factor. Oxid Med Cell Longev. 2020; 2020: 5732956. doi: 10.1155/2020/5732956

16. Das U. N. Polyunsaturated fatty acids and their metabolites in the pathobiology of schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013; 42: 122-134. doi: 10.1016/j.pnpbp.2012.06.010

17. Dean O. M., Mancuso S. G., Bush A. I., et al. Benefits of adjunctive N-acetylcysteine in a sub-group of clozapine-treated individuals diagnosed with schizophrenia. Psychiatry Res. 2015; 230 (3): 982-983. doi: 10.1016/j.psychres.2015.10.037

18. Deepmala, Slattery J., Kumar N., et al. Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A systematic review. Neurosci Biobehav Rev. 2015; 55: 294-321. doi: 10.1016/j.neubiorev.2015.04.015

19. Do K. Q., Trabesinger A. H., Kirsten-Krüger M. et al. Schizophrenia: glutathione deficit in cerebrospinal fluid and prefrontal cortex in vivo. Eur J Neurosci. 2000; 12 (10): 3721–3728. doi: 10.1046/j.1460-9568.2000.00229.x

20. Farokhnia M., Azarkolah A., Adinehfar F. et al. N-acetylcysteine as an adjunct to risperidone for treatment of negative symptoms in patients with chronic schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Neuropharmacol. 2013; 36 (6): 185-192. doi: 10.1097/WNF.0000000000000001

21. Flatow J., Buckley P., Miller B. J.. Meta-analysis of oxidative stress in schizophrenia. Biol Psychiatry. 2013; 74 (6): 400-409. doi: 10.1016/j.biopsych.2013.03.018

22. Goff D. C., Bottiglieri T., Arning E. et al. Folate, homocysteine, and negative symptoms in schizophrenia. Am J Psychiatry. 2004; 161 (9): 1705-1708. doi:10.1176/appi.ajp.161.9.1705

23. Goldsmith D. R., Rapaport M. H., Miller B. J. A meta-analysis of blood cytokine network alterations in psychiatric patients: comparisons between schizophrenia, bipolar disorder and depression. Mol Psychiatry. 2016; 21 (12): 1696-1709. doi: 10.1038/mp.2016.3

24. Golimbet V., Korovaitseva G., Abramova L., Kaleda V. The 844ins68 polymorphism of the cystathionine beta-synthase gene is associated with schizophrenia. Psychiatry Res. 2009; 170 (2-3): 168-171. doi: 10.1016/j.psychres.2008.07.007

25. González-Blanco L., García-Portilla M. P., García-Álvarez L. et al. Oxidative stress biomarkers and clinical dimensions in first 10 years of schizophrenia. Rev Psiquiatr Salud Ment. 2018; 11 (3): 130-140. doi: 10.1016/j.rpsm.2018.03.003

26. Hill M., Shannahan K., Jasinski S. et al. Folate supplementation in schizophrenia: a possible role for MTHFR genotype. Schizophrenia research. 2011; 127 (1-3): 41–45. doi: 10.1016/j.schres.2010.12.006

27. Ho P. I., Ashline D., Dhitavat S. et al. Folate deprivation induces neurodegeneration: roles of oxidative stress and increased homocysteine. Neurobiol Dis. 2003; 14 (1): 32-42. doi: 10.1016/s0969-9961(03)00070-6

28. Leeming R. J. Enhancement of recovery from psychiatric illness by methylfolate. Lancet. 1990; 336 (8720): 953–954. doi: 10.1016/0140-6736(90)92332-c

29. Levine J., Stahl Z., Sela B. A. et al. Homocysteine-reducing strategies improve symptoms in chronic schizophrenic patients with hyperhomocysteinemia. Biological psychiatry. 2006; 60 (3): 265–269. doi: 10.1016/j.biopsych.2005.10.009

30. Li M., Fan Y. L., Tang Z. Y., Cheng X. S. Schizophrenia and risk of stroke: a meta-analysis of cohort studies. Int J Cardiol. 2014; 173 (3): 588–590. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.03.101

31. Li Y., Huang T., Zheng Y. et al. Folic Acid Supplementation and the Risk of Cardiovascular Diseases: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Am Heart Assoc. 2016; 5 (8): e003768. doi: 10.1161/JAHA.116.003768

32. Liu M. L., Zheng P., Liu Z., et al. GC-MS based metabolomics identification of possible novel biomarkers for schizophrenia in peripheral blood mononuclear cells. Mol Biosyst. 2014; 10 (9): 2398-2406. doi: 10.1039/c4mb00157e

33. McBean G. J. The transsulfuration pathway: a source of cysteine for glutathione in astrocytes. Amino Acids. 2012; 42 (1): 199-205. doi: 10.1007/s00726-011-0864-8

34. Miller B. J., Buckley P., Seabolt W. et al. Meta-analysis of cytokine alterations in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects. Biol Psychiatry. 2011; 70 (7): 663–71. doi: 10.1016/j.biopsych.2011.04.013

35. Miller B. J., Culpepper N., Rapaport M. H. C-reactive protein levels in schizophrenia: a review and meta-analysis. Clin Schizophr Relat Psychoses. 2014; 7 (4): 223-230. doi: 10.3371/CSRP.MICU.020813

36. Morellato A. E., Umansky C., Pontel L. B. The toxic side of one-carbon metabolism and epigenetics. Redox Biol. 2021; 40: 101850. doi: 10.1016/j.redox.2020.101850

37. Nishi A., Numata S., Tajima A. et al. Meta-analyses of blood homocysteine levels for gender and genetic association studies of the MTHFR C677T polymorphism in schizophrenia. Schizophr Bull. 2014; 40 (5): 1154-1163. doi: 10.1093/schbul/sbt154

38. Nucifora L. G., Tanaka T., Hayes L. N. et al. Reduction of plasma glutathione in psychosis associated with schizophrenia and bipolar disorder in translational psychiatry. Transl Psychiatry. 2017; 7 (8): e1215. doi: 10.1038/tp.2017.178

39. Numata S., Kinoshita M., Tajima A. et al. Evaluation of an association between plasma total homocysteine and schizophrenia by a Mendelian randomization analysis. BMC Med Genet. 2015; 16: 54. doi: 10.1186/s12881-015-0197-7

40. Pawełczyk T., Grancow-Grabka M., Kotlicka-Antczak M. et al. A randomized controlled study of the efficacy of six-month supplementation with concentrated fish oil rich in omega-3 polyunsaturated fatty acids in first episode schizophrenia. J Psychiatr Res. 2016; 73: 34-44. doi: 10.1016/j.jpsychires.2015.11.013

41. Postolache T. T., Del Bosque-Plata L., Jabbour S. et al. Co-shared genetics and possible risk gene pathway partially explain the comorbidity of schizophrenia, major depressive disorder, type 2 diabetes, and metabolic syndrome. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2019; 180 (3): 186–203. doi: 10.1002/ajmg.b.32712

42. Richardson M. A., Read L. L., Reilly M. A. et al. Analysis of plasma biopterin levels in psychiatric disorders suggests a common BH4 deficit in schizophrenia and schizoaffective disorder. Neurochem Res. 2007; 32 (1): 107-113. doi: 10.1007/s11064-006-9233-5

43. Roffman J. L., Lamberti J. S., Achtyes E., et al. Randomized multicenter investigation of folate plus vitamin B12 supplementation in schizophrenia. JAMA Psychiatry. 2013; 70 (5): 481-489. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2013.900

44. Roffman J. L., Petruzzi L. J., Tanner A. S. et al. Biochemical, physiological and clinical effects of l-methylfolate in schizophrenia: a randomized controlled trial. Mol Psychiatry. 2018; 23 (2): 316-322. doi: 10.1038/mp.2017.41

45. Rossell S. L., Francis P. S., Galletly C. et al. N-acetyl-cysteine (NAC) in schizophrenia resistant to clozapine: a double blind randomised placebo controlled trial targeting negative symptoms. BMC Psychiatry. 2016; 16 (1): 320. doi: 10.1186/s12888-016-1030-3

46. Trayhurn P., Wood I. S. Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue. Br J Nutr. 2004; 92 (3): 347-355. doi: 10.1079/bjn20041213

47. Wang D., Zhai J. X., Liu D. W. Serum folate levels in schizophrenia: A meta-analysis. Psychiatry Res. 2016; 235: 83-89. doi: 10.1016/j.psychres.2015.11.045

48. Zhang P., Li T., Wu X. et al. Oxidative stress and diabetes: antioxidative strategies. Front Med. 2020; 14 (5): 583-600. doi: 10.1007/s11684-019-0729-1

49. Zhang Y., Hodgson N. W., Trivedi M. S. et al. Decreased Brain Levels of Vitamin B12 in Aging, Autism and Schizophrenia. PLoS One. 2016; 11 (1): e0146797. doi: 10.1371/journal.pone.0146797

50. Zheng W., Cai D. B., Yang X. H. et al. Adjunctive celecoxib for schizophrenia: A meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. J Psychiatr Res. 2017; 92: 139-146. doi: 10.1016/j.jpsychires.2017.04.004

51. Zhou X., Tian B., Han H. B. Serum interleukin-6 in schizophrenia: A system review and meta-analysis. Cytokine. 2021; 141: 155441. doi: 10.1016/j.cyto.2021.155441