Сравнительный фармакогенетический анализ эффективности дисульфирама и цианамида при стабилизации ремиссии при синдроме зависимости от алкоголя: ключевая роль полиморфизма генов дофаминовой нейромедиации

Актуальным направлением повышения эффективности терапии алкогольной зависимости (АЗ) является поиск возможностей индивидуализации терапии с применением фармакогенетических маркеров с целью стратификации пациентов для выбора наиболее оптимальной терапевтической тактики. Цель исследования: провести анализ ассоциации фармакогенетических маркеров с показателями эффективности дисульфирама и цианамида для стабилизации ремиссии у пациентов с АЗ. Материалы и методы. Фармакогенетическое исследование проведено на основе двойного слепого рандомизированного сравнительного плацебо-контролируемого клинического исследования эффективности и переносимости дисульфирама и цианамида в терапии синдрома зависимости от алкоголя. Основной показатель эффективности терапии: длительность удержания пациентов в программе терапии (в ремиссии), выбывание из программы терапии по любой причине считали негативным исходом. Вторичные показатели эффективности: время до срыва и время до рецидива. В исследование было включено 150 прошедших детоксикацию пациентов с АЗ (ср. возраст — 40,65±1,09 лет, 19,3% женщин), которые были рандомизированы в три группы терапии: дисульфирам, цианамид и плацебо. Длительность программы лечения составила 12 недель с еженедельным амбулаторным посещением исследовательского центра, все пациенты дополнительно получали стандартизованные сеансы психотерапии. Генетическая панель исследования состояла из 15-ти полиморфных локусов в 9-ти генах: рецепторы дофамина 2 (DRD2) и 4 (DRD4) типа, белок-трансмембранный переносчик дофамина (DAT), ферменты дофамин-бета-гидроксилаза (DBH) и катехол-орто-метил-трансфераза, а также ряд полиморфизмов в генах эндогенной опиоидной системы и генетического кластера фермента альдегиддегидрогеназы. Результаты. Для дисульфирама маркер DBH rs1108580 ассоциирован с большей (р=0,053, тренд), а маркер риска DRD4 48 bp — с меньшей длительностью ремиссии (р=0,006). Для цианамида маркер риска DAT VNTR 40 bp ассоциирован с меньшей длительностью ремиссии (р=0,006) и быстрым рецидивом (р=0,045). Маркер DAT rs27072 имеет эффект одновременно в двух группах, при этом направление эффекта противоположное: для цианамида маркер ассоциирован с большейдлительностью ремиссии (р= 0,082, тренд), большим временем до срыва (р=0,063, тренд) и большим временем до рецидива (р= 0,083,тренд). Для плацебо этот же маркер, напротив, ассоциирован с меньшим временем до рецидива (р=0,066, тренд). Для плацебо маркер риска DRD2rs1799732 ассоциирован с меньшей длительностью ремиссии (р= 0,001), с меньшим временем до срыва (р= 0,018) и с меньшим временем до рецидива (р= 0,001). Заключение. Выявлены предварительные фармакогенетические маркеры эффективности лечения алкогольной зависимости в генах, контролирующих дофаминэргическую нейромедиацию. После независимой валидации полученные маркеры могут быть использованы для фармакогенетической стратификации пациентов в целях выбора оптимального варианта терапии алкогольной зависимости.

1. Анохина И.П. Основные биологические механизмы зависимости от психоактивных веществ. Вопросы наркологии. 2013;6:40-59. Anokhina IP. Main biological mechanisms of psychoactive substance addiction. Voprosy narkologii. 2013;6:40-59. (In Russ.).

2. Артемчук К.А., Минко А.И., Линский И.В., Кузьминов В.Н., Самойлова Е.С., Голощапов В.В. Сравнительный анализ результатов трёхмесячной сенсибилизирующей терапии дисульфирамом и цианамидом (Колме). Український вісник психоневрології 2010;18(2):81–91. Artemchuk KA, Minko AI, Linskij IV, Kuz’minov VN, Samojlova ES, Goloshchapov VV. Comparative analysis of the results of three-month sensitizing therapy with disulfiram and cyanamide (Kolme). Ukraїns’kij vіsnik psihonevrologії 2010;18(2):81– 91. (In Russ.).

3. Винникова М.А., Мохначев С.О., Ненастьева А. Ю., Усманова Н. Н., Козырева А. В., Лобачева А.С., Русинова О.И., Жердева М.А., Пинская Н.В., Сивач Т.В. Терапевтическая эффективность и безопасность цианамида в сравнении с дисульфирамом при лечении больных с зависимостью от алкоголя: сравнительное открытое рандомизированное мультицентровое клиническое исследование. Вопросы наркологии. 2013;(1):46-64. Vinnikova MA, Mokhnachev SO, Nenastyeva AYu, Usmanova NN, Kozyreva AV, Lobacheva AS, Rusinova OI, Zherdeva MA, Pinskaya NV, Syvach TV. Therapeutic effectiveness and safety of cyanamide comparing with disulfiram in the treatment of alcohol dependent patients: comparative open-labeled randomized multicenter clinical trial. Voprosy narkologii. 2013;(1):46-64. (In Russ.).

4. Гриневич В.П., Немец В.В., Крупицкий Е.М., Гайнетдинов Р.Р., Будыгин Е.А. Роль дофамина и норадреналина в алкоголь-зависимом поведении: от корреляций к механизмам Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. 2022;56(3):13-29. Grinevich VP, Nemets VV, Krupitsky EM, Gainetdinov RR, Budygin EA. Dopamine and norepinephrine role in alcohol-addictive behavior: from correlations to mechanisms. Obozrenie psikhiatrii i mediczinskoj psikhologii imeni V.M. Bekhtereva. 2022;56(3):13-29. (In Russ.).https://doi.org/10.31363/2313-7053-2022-56-3-13-29

5. Кибитов А.О. Возможности и перспективы фармакогенетических исследований в наркологии: профилактика, терапия, реабилитация Вопросы наркологии. 2016;3:3-29. Kibitov AO. Scope and prospects of pharmacogenetic research in narcology: prevention, therapy, rehabilitation. Voprosy narkologii. 2016;3:3-29. (In Russ.).

6. Кибитов А.О. Генетические аспекты наркологических заболеваний Москва.: Прометей; 2021. Kibitov A.O. Geneticheskie aspekty narkologicheskikh zabolevanij Moskva.: Prometej; 2021. (In Russ.).

7. Кибитов А.О., Бродянский В.М., Рыбакова К.В., Соловьева М.Г., Скурат Е.П., Чупрова Н.А., Николишин А.Е., Крупицкий Е.М. Фармакогенетические маркеры эффективности терапии алкогольной зависимости прегабалином — модулятором систем ГАМК и глутамата. Вопросы наркологии. 2018;10-11:101-150 Kibitov AO, Brodyansky VM, Rybakova KV, Solovieva MG, Skurat EP, Chuprova NA, Nikolishin AE, Krupitsky EM. Pharmacogenetic markers of the efficiency of alcohol dependence therapy with pregabalin, a modulator of the GABA and glutamate systems. Voprosy narkologii. 2018;10-11:101- 150 (In Russ.).

8. Кибитов А.О., Воскобоева Е.Ю., Бродянский В.М., Чупрова Н.А., Смирнова Е.В. Полиморфизм гена транспортера дофамина (DAT1) у больных алкоголизмом и героиновой наркоманией с отягощенной наследственностью. Вопросы наркологии. 2009;3:78-90 Kibitov AO, Voskoboeva EYu, Brodyanskij VM, Chuprova NA, Smirnova EV. Polymorphism of the dopamine transporter gene (DAT1) in patients with alcoholism and heroin addiction with a family history. Voprosy narkologii.2009;3:78-90 (In Russ.).

9. Кибитов А.О., Воскобоева Е.Ю., Чупрова Н.А. Полиморфные варианты 444 G/A и -1021 С/Т гена дофамин-β-гидроксилазы (DBH) изменяют траекторию развития зависимости от алкоголя. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2015; 115(5-1): 68–75. Kibitov AO, Voskoboeva EY, Chuprova NA. The 444G/A and -1021 C/T polymorphisms of the dopamine-beta-hydroxylase gene modulate the trajectory of alcohol dependence development. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova. 2015;115(5):68-75. https://doi.org/10.17116/jnevro20151155168-75. (In Russ.).

10. Кибитов А.О., Иващенко Д.В., Бродянский В.М., Чупрова Н.А., Шувалов С.А. Сочетание полиморфизма генов DAT И DBH с семейной отягощенностью по алкогольной зависимости увеличивает риск развития судорожных приступов и алкогольных психозов у мужчин Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2016;116(12):68-80 Kibitov AO, Ivashchenko DV, Brodyansky VM, Chuprova NA, Shuvalov SA. Combination of DAT and DBH gene polymorphisms with a family history of alcohol use disorders increases the risk of withdrawal seizures and delirium tremens during alcohol withdrawal in alcohol-dependent men. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova. 2016;116(12):68-80. https://doi.org/10.17116/jnevro201611612168-80. (In Russ.).

11. Кибитов А.О., Рыбакова К.В., Соловьева М.Г., Скурат Е.П., Чупрова Н.А., Меркулова Т.В., Крупицкий Е.М. Социально-демографические и анамнестические характеристики пациентов с алкогольной зависимостью и полиморфизм генов систем ГАМК-глутамата и дофамина. Социальная и клиническая психиатрия. 2021;31(1):5-19. Kibitov AO, Rybakova KV, Solov`eva MG, Skurat EP, Chuprova NA, Merkulova TV, Krupitsky EM. Socio-demographic and case history characteristics of patients with alcohol addiction and gene polymorphism in GABA-glutamate and dopamine systems. Soczial`naya i klinicheskaya psikhiatriya. 2021;31(1):5-19. (In Russ.).

12. Кибитов А.О., Чупрова Н.А., Бродянский В.М., Воскобоева Е.Ю. Длительность терапевтической ремиссии у больных с алкогольной зависимостью: роль полиморфизма генов дофаминовой системы и степени семейной отягощенности. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2015;115(4-2):51–58. Kibitov AO, Chuprova NA, Brodyansky VM, Voskoboeva EY. Duration of therapeutic remission alcohol dependence: a role of dopamine system genes polymorphism and family history density. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova. 2015;115(4-2):51-58. https://doi.org/10.17116/jnevro20151154251-58. (In Russ.).

13. Крупицкий Е.М. Применение фармакологических средств для стабилизации ремиссий и профилактики рецидивов при алкоголизме: зарубежные исследования. Вопросы наркологии. 2003;1:51–61. Krupitsky EM. The use of pharmacological agents to stabilize remissions and prevent relapses in alcoholism: foreign studies. Voprosy` narkologii. 2003;1:51–61. (In Russ.).

14. Крупицкий Е.М., Ахметова Э.А., Асадуллин А.Р. Фармакогенетика химических зависимостей. Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. 2019;(4- 1):12-20. https://doi.org/10.31363/2313-7053-2019-4-1-12-20 Krupitsky EM, Akhmetova EA, Asadullin AR. Pharmacogenetics of chemical addictions. Obozrenie psikhiatrii i mediczinskoj psikhologii imeni V.M. Bekhtereva. 2019;(4-1):12-20. https://doi.org/10.31363/2313-7053-2019-4-1-12-20 (In Russ.).

15. Крупицкий Е.М., Бернцев В.А., Рыбакова К.В., Киселев А.С. Двойное слепое рандомизированное сравнительное плацебо-контролируемое исследование эффективности и переносимости дисульфирама и цианамида в терапии синдрома зависимости от алкоголя. Наркология. 2020;19(8):41-55. Krupitsky EM, Berntsev VA, Rybakova KV, Kiselev AS. A double blind placebo controlled randomized comparative clinical trial of efficacy and safety of disulfiram and cyanamid for alcohol dependence. Narkologiya. 2020;19(8):41-55. (In Russ.). https://doi.org/10.25557/1682-8313.2020.08.41-55

16. Крупицкий Е.М., Кибитов А.О., Блохина Е.А., Вербицкая Е.В., Бродянский В.М., Алексеева Н.П., Бушара Н.М., Ярославцева Т.С., Палаткин В.Я., Масалов Д.В., Бураков А.М., Романова Т.Н., Сулимов Г.Ю., Костен Т., Ниелсен Д., Звартау Э.Э., Вуди Д. Стабилизация ремиссий у больных опийной наркоманией имплантатом налтрексона: фармакогенетический аспект. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2015;115(4-2):14-23. Krupitsky ЕМ, Kibitov АО, Blokhina ЕА, Verbitskaya ЕV, Brodyansky VМ, Alekseeva NP, Bushara NМ, Yaroslavtseva ТS, Palatkin VY, Masalov DV, Burakov АМ, Romanova ТN, Sulimov GY, Kosten Т, Nielsen D, Zvartau EE, Woody D. Stabilization of remission in patients with opioid dependence with naltrexone implant: a pharmacogenetic approach. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova. 2015;115(4-2):14-23. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/jnevro20151154214-23

17. Незнанов Н.Г., Рукавишников Г.В., Касьянов Е.Д., Филиппов Д.С., Кибитов А.О., Мазо Г.Э. Биопсихосоциальная модель в психиатрии как оптимальная парадигма для современных биомедицинских исследований. Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. 2020;(2):3-15. https://doi.org/10.31363/2313-7053-2020-2-3-15 Neznanov NG, Rukavishnikov GV, Kasyanov ED, Philippov DS, Kibitov AO, Mazo GE. Biopsychosocial model in psychiatry as an optimal paradigm for relevant biomedical research. Obozrenie psikhiatrii i mediczinskoj psikhologii imeni V.M. Bekhtereva. 2020;(2):3-15. (In Russ.). https://doi.org/10.31363/2313-7053-2020-2-3-15

18. Рыбакова К.В., Дубинина Л.А., Рыбакова Т.Г., Киселев А.С., Незнанов Н.Г., Зубова Е.Ю., Крупицкий Е.М. Предикторы длительности ремиссии алкогольной зависимости у больных с различным качеством ремиссии. Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. 2014; 3:31-37 Rybakova KV, Dubinina LA, Rybakova TG, Kiselev AS, Neznanov NG, Zubova EYu, Krupitsky ЕМ. Predictors of duration of remission of alcohol dependence in patients with different quality of remission. Obozrenie psikhiatrii i mediczinskoj psikhologii imeni V.M. Bekhtereva. 2014;3:31-37. (In Russ.).

19. Abrahams S, McFie S, Lacerda M, Patricios J, Suter J, September AV, Posthumus M. Unravelling the interaction between the DRD2 and DRD4 genes, personality traits and concussion risk. BMJ Open Sport Exerc Med. 2019;5(1):000465. https://doi.org/10.1136/bmjsem-2018-000465.

20. Anton RF, Voronin KK, Randall PK, Myrick H, Tiffany A. Naltrexone modification of drinking effects in a subacute treatment and bar-lab paradigm: influence of OPRM1 and dopamine transporter (SLC6A3) genes. Alcohol Clin Exp Res. 2012;36(11):2000-7. https://doi.org/10.1111/j.1530-0277.2012.01807.x.

21. Bach P, Zois E, Vollstädt-Klein S, Kirsch M, Hoffmann S, Jorde A, Frank J, Charlet K, Treutlein J, Beck A, Heinz A, Walter H, Rietschel M, Kiefer F. Association of the alcohol dehydrogenase gene polymorphism rs1789891 with gray matter brain volume, alcohol consumption, alcohol craving and relapse risk. Addict Biol. 2019;24(1):110-120. https://doi.org/10.1111/adb.12571.

22. Balestri M, Calati R, Serretti A, De Ronchi D. Genetic modulation of personality traits: a systematic review of the literature. Int Clin Psychopharmacol. 2014;29(1):1-15. https://doi.org/10.1097/YIC.0b013e328364590b.

23. Barrie ES, Weinshenker D, Verma A, Pendergrass SA, Lange LA, Ritchie MD, Wilson JG, Kuivaniemi H, Tromp G, Carey DJ, Gerhard GS, Brilliant MH, Hebbring SJ, Cubells JF, Pinsonneault JK, Norman GJ, Sadee W. Regulatory polymorphisms in human DBH affect peripheral gene expression and sympathetic activity. Circ Res.2014;115(12): 1017-25. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.304398.

24. Barth KS, Malcolm RJ. Disulfiram: an old therapeutic with new applications. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2010;9(1):5-12. https://doi.org/10.2174/187152710790966678

25. Bell RL, Franklin KM, Hauser ShR, Zhou FC. Introduction to the Special Issue “Pharmacotherapies for the Treatment of Alcohol Abuse and Dependence” and a Summary of Patents Targeting other Neurotransmitter Systems. Recent Pat CNS Drug Discov. 2012;7(2):93–112. https://doi.org/10.2174/157488912800673155

26. Biernacka JM, Coombes BJ, Batzler A, Ho AM, Geske JR, Frank J, Hodgkinson C, Skime M, Colby C, Zillich L, Pozsonyiova S, Ho MF, Kiefer F, Rietschel M, Weinshilboum R, O’Malley SS, Mann K, Anton R, Goldman D, Karpyak VM. Genetic contributions to alcohol use disorder treatment outcomes: a genome-wide pharmacogenomics study. Neuropsychopharmacology. 2021;46(12):2132-2139. https://doi.org/10.1038/s41386-021-01097-0.

27. Brewer C., Treel D. Antabuse treatment for alcoholism. Create Space Independent Publishing Platform: Kindle Edition, 2018.

28. Brewer C. Supervised disulfiram is more effective in alcoholics than naltrexone or acamprosate or even psychotherapy: How it works and why it matters. Adicciones. 2005;17(4):285-296.

29. Caldú X, Vendrell P, Bartrés-Faz D, Clemente I, Bargalló N, Jurado MA, Serra-Grabulosa JM, Junqué C. Impact of the COMT Val108/158 Met and DAT genotypes on prefrontal function in healthy subjects. Neuroimage. 2007;37(4):1437-44.

30. Daurio AM, Deschaine SL, Modabbernia A, Leggio L. Parsing out the role of dopamine D4 receptor gene (DRD4) on alcohol-related phenotypes: A meta-analysis and systematic review. Addict Biol. 2020;25(3):e12770. https://doi.org/10.1111/adb.12770

31. Dreher JC, Kohn P, Kolachana B, Weinberger DR, Berman KF. Variation in dopamine genes influences responsivity of the human reward system. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2009;106(2):617-622. https://doi.org/10.1073/pnas.0805517106

32. D’Souza UM, Russ C, Tahir E, Mill J, Peter McGuffin P, Asherson PJ, Craig I W. Functional effects of a tandem duplication polymorphism in the 5’flanking region of the DRD4 gene. Biol. Psychiatry. 2004;56(9):691–697. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2004.08.008.

33. Faraone SV, Spencer TJ, Madras BK, Zhang-James Y, Biederman J. Functional effects of dopamine transporter gene genotypes on in vivo dopamine transporter functioning: a meta-analysis. Mol Psychiatry. 2014;19(8):880-9. https://doi.org/10.1038/mp.2013.126.

34. Femenía T, Manzanares J. Increased ethanol intake in prodynorphin knockout mice is associated to changes in opioid receptor function and dopamine transmission. Addict. Biol. 2012;17(2):322-337. https://doi.org/10.1111/j.1369-1600.2011.00378.x

35. Ferré S, Belcher AM, Bonaventura J, Quiroz C, Sánchez-Soto M, Casadó-Anguera V, Cai NS, Moreno E, Boateng CA, Keck TM, Florán B, Earley CJ, Ciruela F, Casadó V, Rubinstein M, Volkow ND. Functional and pharmacological role of the dopamine D4 receptor and its polymorphic variants. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:1014678. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.1014678.

36. Filbey FM, Claus ED, Morgan M, Forester GR, Hutchison K. Dopaminergic genes modulate response inhibition in alcohol abusing adults. Addict Biol. 2012;17(6):1046-56. https://doi.org/10.1111/j.1369-1600.2011.00328.x.

37. Forero DA, López-León S, Shin HD, Park BL, Kim DJ. Meta-analysis of six genes (BDNF, DRD1, DRD3, DRD4, GRIN2B and MAOA) involved in neuroplasticity and the risk for alcohol dependence. Drug Alcohol Depend. 2015;149:259-63. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2015.01.017.

38. Foulds J, Newton-Howes G, Guy NH, Boden JM, Mulder RT. Dimensional personality traits and alcohol treatment outcome: a systematic review and meta-analysis. Addiction. 2017;112(8):1345-1357. https://doi.org/10.1111/add.13810.

39. Frank J, Cichon S, Treutlein J, Ridinger M, Mattheisen M, Hoffmann P, Herms S, Wodarz N, Soyka M, Zill P, Maier W, Mössner R, Gaebel W, Dahmen N, Scherbaum N, Schmäl C, Steffens M, Lucae S, Ising M, Müller-Myhsok B, Nöthen MM, Mann K, Kiefer F, Rietschel M. Genome-wide significant association between alcohol dependence and a variant in the ADH gene cluster. Addict Biol. 2012;17(1):171-80. https://doi.org/10.1111/j.1369-1600.2011.00395.x.

40. Graham DP, Harding MJ, Nielsen DA. Pharmacogenetics of Addiction Therapy. Methods Mol Biol. 2022;2547:437-490. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-2573-6_16.

41. Hahn T, Heinzel S, Dresler T, Plichta MM, Renner TJ, Markulin F, Jakob PM, Lesch KP, Fallgatter AJ. Association between reward-related activation in the ventral striatum and trait reward sensitivity is moderated by dopamine transporter genotype. Hum Brain Mapp. 2011;32(10):1557-65. https://doi.org/10.1002/hbm.21127.

42. Hartwell EE, Kranzler HR. Pharmacogenetics of alcohol use disorder treatments: an update. Expert Opin Drug MetabToxicol. 2019;15(7):553-564. https://doi.org/10.1080/17425255.2019.1628218.

43. He Y, Martin N, Zhu G, Liu Y. Candidate genes for novelty-seeking: a meta-analysis of association studies of DRD4 exon III and COMT Val158Met. Psychiatr Genet. 2018;28(6):97-109. https://doi.org/10.1097/YPG.0000000000000209.

44. Ivashchenko DV, Shuvalov SA, Chuprova NA, Kibitov AO. The association of polymorphisms in DAT (40 bp VNTR, C>T 3’UTR) and DBH (-1021 C/T) genes with the severe complications of alcohol withdrawal state. Psychiatric Genetics. 2015;25(6): 268-269

45. Jonas DE, Amick HR, Feltner C, Bobashev G, Thomas K, Wines R, Kim MM, Shanahan E, Gass CE, Rowe CJ, Garbutt JC. Pharmacotherapy for Adults With Alcohol Use Disorders in Outpatient Settings. A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2014;311(18):1889-1900. https://doi.org/10.1001/jama.2014.3628

46. Jönsson EG, Cichon S, Gustavsson JP, Grünhage F, Forslund K, Mattila-Evenden M, Rylander G, Asberg M, Farde L, Propping P, Nöthen MM. Association between a promoter dopamine D2 receptor gene variant and the personality trait detachment. Biol Psychiatry. 2003;53(7):577-84. https://doi.org/10.1016/s0006-3223(02)01732-8.

47. Jørgensen ChH, Pedersen B, Tønnesen H. The Efficacy of Disulfiram for the Treatment of Alcohol Use Disorder. Alcohol Clin Exp Res. 2011;35(10):1749-1758. https://doi.org/10.1111/j.1530-0277.2011.01523.x

48. Jovanovic V, Guan HC, Van Tol HH. Comparative pharmacological and functional analysis of the human dopamine D4.2 and D4.10 receptor variants. Pharmacogenetics. 1999;9(5):561–568.

49. Kereszturi E, Kiraly O, Csapo Z,Tárnok Z, Gádoros J, Sasvári-Székely M, Nemoda Z. Association between the 120-bp duplication of the dopamine D4 receptor gene and attention deficit hyperactivity disorder: genetic and molecular analyses. Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 2007;144(2):231–236. https://doi.org/10.1002/ajmg.b.30444

50. Kranzler HR, Soyka M. Diagnosis and Pharmacotherapy of Alcohol Use Disorder: A Review. JAMA. 2018;320(8):815-824. https://doi.org/10.1001/jama.2018.11406.

51. Lee SH, Lee BH, Lee JS, Chai YG, Choi MR, Han DM, Ji H, Jang GH, Shin HE, Choi IG. The association of DRD2 -141C and ANKK1 TaqIA polymorphisms with alcohol dependence in Korean population classified by the Lesch typology. Alcohol and Alcoholism. 2013;48(4):426-32. https://doi.org/10.1093/alcalc/agt029.

52. Ma L, Zhang X, Xiang Q, Zhou S, Zhao N, Xie Q, Zhao X, Zhou Y, Cui Y. Association between dopamine receptor gene polymorphisms and effects of risperidone treatment: A systematic review and meta-analysis. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019;124(1):94-104. https://doi.org/10.1111/bcpt.13111.

53. Mitaki S, Isomura M, Maniwa K, Yamasaki M, Nagai A, Nabika T, Yamaguchi S. Impact of five SNPs in dopamine-related genes on executive function. Acta Neurol Scand. 2013;127(1):70-6. https://doi.org/10.1111/j.1600-0404.2012.01673.x.

54. Mulligan RC, Kristjansson SD, Reiersen AM, Parra AS, Anokhin AP. Neural correlates of inhibitory control and functional genetic variation in the dopamine D4 receptor gene. Neuropsychologia. 2014;62:306–318. https://doi.org/10.1016/j.neuropsychologia.2014.07.033.

55. Niederhofer H, Staffen W., MairA.Comparison of Cyanamide and Placebo in the Treatment of Alcohol Dependence of Adolescents. Alcohol and Alcoholism. 2003;38(1):50-53. https://doi.org/10.1093/alcalc/agg011

56. Patriquin MA, Bauer IE, Soares JC, Graham DP, Nielsen DA. Addiction pharmacogenetics: a systematic review of the genetic variation of the dopaminergic system. Psychiatr. Genet. 2015;25(5):181-193. https://doi.org/10.1097/YPG.0000000000000095.

57. Pettinati H.M., Weiss R.D., Miller W.R., Dundon W. Medical Management Treatment Manual: A Clinical Research Guide for Medically Trained Clinicians Providing Pharmacotherapy as Part of the Treatment for Alcohol Dependence. Bethesda, MD: US Department of Health and Human Services, 2004.

58. Pinsonneault JK, Han DD, Burdick KE, Kataki M, Bertolino A, Malhotra AK, et al. Dopamine transporter gene variant affecting expression in human brain is associated with bipolar disorder. Neuropsychopharmacol: Off Publ Am Coll Neuropsychopharmacol. 2011;36:1644–55.

59. Reith MEA, Kortagere S, Wiers CE, Sun H, Kurian MA, Galli A, Volkow ND, Lin Z. The dopamine transporter gene SLC6A3: multidisease risks. Mol Psychiatry. 2022;27(2):1031-1046. https://doi.org/10.1038/s41380-021-01341-5.

60. Schoots O, Van Tol HH. The human dopamine D4 receptor repeat sequences modulate expression. The Pharmacogenomics Journal. 2003;3(6):343-348. https://doi.org/10.1038/sj.tpj.6500208

61. Suh JJ, Pettinati HM, Kampman KM, O’Brien CP. The status of disulfiram: a half of a century later. J. Clin. Psychopharmacol. 2006;26(3):290-302.

62. Tsuchimine S, Yasui-Furukori N, Sasaki K, Kaneda A, Sugawara N, Yoshida S, Kaneko S. Association between the dopamine D2 receptor (DRD2) polymorphism and the personality traits of healthy Japanese participants. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2012;38(2):190-3. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2012.03.008

63. van der Zwaluw CS, Engels RC, Buitelaar J, Verkes RJ, Franke B, Scholte RH. Polymorphisms in the dopamine transporter gene (SLC6A3/DAT1) and alcohol dependence in humans: a systematic review. Pharmacogenomics. 2009;10(5):853-66. https://doi.org/10.2217/pgs.09.24

64. Volkow ND, Morales M. The Brain on Drugs: From Reward to Addiction. Cell. 2015; 162(4): 712-725. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.07.046.

65. World Health Organization 2011. Global status report on alcohol and health. WHO Press. [www. who.int]. who; 2011 [cited 18 June 2023]. Available: https://www.who.int/substance_abuse/publications/alcohol_2011/en/

66. Yoshimura A, Kimura M, Nakayama H, Matsui T, Okudaira F, Akazawa Sh, Ohkawara M, Cho T, Kono Y, Hashimoto K, Kumagai M, Sahashi Y, Roh S, Higuchi S. Efficacy of Disulfiram for the Treatment of Alcohol Dependence Assessed with a Multicenter Randomized Controlled Trial. Alcoholism Clinical and Experimental Research 2014;38(2):572-578. https://doi.org/10.1111/acer.12278.

67. Zhao X, Huang Y, Chen K, Li D, Han C, Kan Q. -141C insertion/deletion polymorphism of the dopamine D2 receptor gene is associated with schizophrenia in Chinese Han population: Evidence from an ethnic group-specific meta-analysis. Asia Pac Psychiatry. 2016;8(3):189-98. https://doi.org/10.1111/appy.12206.