Эффективность и безопасность препарата Ранквилон® в терапии пациентов с тревожными состояниями при неврастении и расстройстве адаптации: результаты двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого многоцентрового клинического исследования фазы III

Цель исследования-оценка эффективности и безопасности препарата Ранквилон® (амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана), таблетки 1 мг1 (АО «Валента Фарм», Россия), в дозе 6 мг/сут в сравнении с плацебо (ПЛ) в терапии пациентов с тревожными состояниями при неврастении и расстройстве адаптации.

Материал и методы. Всего в клиническое исследование (КИ) включено 220 пациентов с тревожными состояниями при неврастении (F48.0) или расстройстве адаптации (расстройстве приспособительных реакций (F43.2)) и баллом по Шкале оценки тревоги Гамильтона (Hamilton anxiety rating scale, HARS) от 18 до 24 включительно, выраженностью астении по шкале самооценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory, MFI-20) более 50 баллов, а также не менее 4 баллами по субшкале тяжести шкалы общего клинического впечатления (Clinical Global Impression—Severity, CGI-S), которые были случай- ным образом распределены на две группы и получали лечение в двойном слепом режиме. Пациенты 1-й группы (n=110) получали препарат Ранквилон®, таблетки 1 мг, в дозе 6 мг/сут (по 2 таблетки 3 раза) в течение 28 дней. Пациенты 2-й группы (n=110) получали ПЛ в таком же режиме дозирова- ния. Первичным критерием эффективности в КИ была оценка частоты ответа пациентов на терапию (доля респондеров) в виде снижения среднего суммарного балла уровня тревоги по шкале Гамильтона (HARS) на ≥50% на визите 3 (день 29±1) по сравнению с исходным значением визит 0 (дни от -7 до -1). Вторичные критерии эффективности включали оценку различных параметров в динамике на визите 2 (день 15±1), и 3 (день 29±1) по сравнению с исходным (визит 0), в частности: по шкале HARS—доля пациентов со снижением уровня тревоги на ≥50% и доля с ≤17 баллами, средний суммарный балл тревоги; по субшкале CGI-I—доля пациентов со значительным и выраженным улучшением, средний суммарный балл улучшения состояния; по субшкале CGI-S—доля пациентов с оценкой 1 или 2 балла, средний суммарный балл изменение тяжести состояния; по шкале MFI-20—изменение значения обще- го среднего суммарного балла, доля пациентов со снижением среднего суммарного балла на 25%, на 50% и до ≤30 баллов, изменения значений средних суммарных баллов по всем отдельным субшкалам шкалы; по шкале Спилбергера-Ханина—изменение значений среднего суммарного балла личностной тревожности и ситуативной тревожности. Для оценки безопасности проводился анализ мониторинга нежелательных явлений (НЯ), серьезных нежелательных явлений (СНЯ), клинически значимых отклонений жизненно важных показателей, лабораторных показателей, параметров ЭКГ.

Результаты. Доля ответивших на терапию пациентов-респондеров со снижением суммарного балла на 50% и более по шкале HARS на визите 3 (день 29±1) по сравнению с исходным значением (визит 0) была статистически значимо выше (р<0,0001) в 1-й группе по сравнению со 2-й группой, соответственно, составила 70,0% (n=77) и 24,5% (n=27) (разница—45,5% (n=50)). Оценка всех вторичных критериев эффективности также показала статистически значимое преимущество терапии в 1-й группе по сравнению со 2-й группой (р<0,05) Всего было зарегистрировано 64 НЯ у 44 (20,0%) пациентов: 43 НЯ у 28 пациентов (25,5%) в 1-й группе и 21 НЯ у 16 (14,6%) пациентов во 2-й группе. Не выявлено значимой разницы между группами терапии по числу пациентов с НЯ (р=0,063). В обеих группах зарегистрированы легкие НЯ, не было пациентов с серьезными НЯ (СНЯ), с тяжелыми НЯ, с СНЯ с летальным исходом, с НЯ, приведшими к отмене исследуемой терапии. Не было зарегистрировано клинически значимых отклонений от нормы при оценке жизненно важных показателей, лабораторных показателей и параметров ЭКГ.

Заключение. Подтверждено превосходство терапии препаратом Ранквилон®, таблетки 1 мг, в дозе 6 мг/сут над ПЛ в снижении тревоги у пациентов с тревожными состояниями при неврастении и расстройстве адаптации. Препарат продемонстрировал благоприятный профиль безопасности, аналогичный установленному на ПЛ.

1. Антипова О.С. Расстройства адаптации: современные походы к диагностике и терапии. Психиатрия и психофармакотерапия. 2012;14(6):22-7.

2. Бойко С.С., Колыванов Г.Б., Жердев В.П., и др. Экспериментальное исследование фармакоки- нетики триптофансодержащего дипептида ГБ-115. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007;144(9):285-287.

3. Васильева А.В., Караваева Т.А. Болезнь и здоровье, психотерапия и сопереживание. Под общ. ред. Н.Г. Незнанова; авт-сост.: СПб.: ООО Издательский дом «Алеф-Пресс», 2019.

4. Гончаров О.В., Мавани Д.Ч., Ледовских А.А. и др. Оптимальный режим дозирования препарата Ранквилон® для лечения пациентов с тревожными состояниями при неврастении и расстройствах адаптации: клиническое исследование II фазы. Клиническая фармакология и терапия. 2023;32(4):36-40.

5. Гудашева Т.А., Кирьянова Е.П., Колик Л.Г., Константинопольский М.А., Середенин С.Б. Дизайн и синтез дипептидных аналогов холе- цистокинина-4 с анксиолитической и анксио- генной активностью. Биоорганическая химия. 2007;33(4):413-420.

6. Гуров В.А., Медведев В.Э. Тревожные расстройства в общей врачебной практике: аспекты клиники и терапии. Архивъ внутренней медицины. 2011;2:15-9.

7. Дадашева К.Н., Агафонов Б.В., Дадашева М.Н., Подрезова Л.А. Неврастенический синдром в общеврачебной практике. Возможности терапии. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;4(II):91-5.

8. Двойное слепое, рандомизированное, плацебоконтролируемое, многоцентровое исследование по изучению клинической эффективности и безопасности препарата Ранквилон, таблет- ки, у пациентов с тревожными состояниями при неврастении и расстройствах адапта- ции. Протокол исследования РАН-02-01-2020. Отчет о клиническом исследовании II фазы 29.04.2022 г.

9. Двойное слепое, рандомизированное, плацебоконтролируемое, многоцентровое клиническое исследование III фазы по изучению клинической эффективности и безопасности препарата Ранквилон, таблетки, 1 мг у пациентов с тревожными состояниями при неврастении и расстройствах адаптации. Протокол исследования РАН-03-03-2022. Отчет о клиническом исследовании III фазы 20.02.2023 г.

10. Дорофеева О.А., Захаров К.А., Григорьев А.В. и др. Оценка фармакокинетики, безопасности и переносимости препарата Ранквилон® у здоровых добровольцев: результаты клинического исследования I фазы. Клиническая фармакология и терапия. 2023;32(1):49-55.

11. Караваева Т.А., Васильева А.В. Психотерапия. Учебник. под ред. А.В. Васильевой, Т.А. Караваевой, Н.Г. Незнанова. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2022.

12. Колик Л.Г., Гарибова Т.Л., Литвинова С.А., Кузнецова А.Л., Капица И.Г., Кадников И.А., Константинопольский М.А., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. Отсутствие толерантности и синдрома отмены у нового L-триптофансодержащего дипептидного анк- сиолитика ГБ-115. Вестник Российской акаде- мии медицинских наук. 2011;7:37-42.

13. Колик Л.Г., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Об участии холецистокининовой системы в реализации анксиолитических эффектов дипептида ГБ-115. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2012;153(6):828-832.

14. Колик Л.Г., Константинопольский М.А., Рыби- на И.В., Поварнина П.Ю., Гудашева Т.А., Се- реденин С.Б. Анксиолитическая активность дипептида ГБ-115 при пероральном введении. Бюллетень экспериментальной биологии и ме- дицины. 2013;155(2):163-166.

15. Незнамов Г.Г., Дорофеева О.А., Метлина М.В., Сюняков Т.С., Минаев С.В., Ивашкина Н.Ю., Мартьянов В.А., Середенин С.Б. Результаты клинического исследования нового анксиолити- ка, блокатора центральных холецистокинино- вых рецепторов. Журнал неврологии и психиа- трии им. С.С. Корсакова. 2019;119(8):53-60.

16. Общая характеристика лекарственного препарата Ранквилон® (амид N-(6-фенилгексаноил) глицил-L-триптофана), таблетки 1 мг. [lk. regmed.ru]. lk.regmed; 2023. Доступно: https://lk.regmed.ru/Register/EAEU_SmPC.

17. Открытое клиническое исследование I фазы по изучению влияния приема пищи на фармакокинетику препарата Ранквилон, таблетки, 1 мг, у здоровых добровольцев при однократном применении. Протокол исследования РАН-01- 02-2021. Отчет о клиническом исследовании I фазы 18.03.2022 г.

18. Панченко Ал.В., Панченко Ан.В., Павлова Л.Е., Тимина М.Ф., Черкашина Е.В., Колик Л.Г., Середенин С.Б. Влияние дипептидного ретро-аналога тетрапептида холецистокинина (ГБ-115) на поведение макак-резус в условиях изоляции. Молекулярная медицина. 2023;21(6):20-26.

19. Пацкань И.И. Современная клинико-эпидемиологическая характеристика медико-социаль- ной проблемы расстройств адаптации. Университетская клиника. 2019;3(32):87-92.

20. Проскурякова Т.В. Роль холецистокининовой системы мозга в патогенезе алкоголизма. Автореф. дисс. … докт. мед. наук, Москва, 2000.

21. Психические расстройства и расстройства поведения (F00-F99). (Класс V МКБ-10, адаптированный для использования в Российской Федерации). Под общей редакцией Казаковцева Б.А., Голланда В.Б. М.: Минздрав России, 1998.

22. Чутко Л.С., Баранова И.А. Неврастения. Медицинский совет. 2009;4:23-4.

23. Шишкова В.Н., Драницына Б.Г., Драпкина О.М. Алгоритмы ведения пациентов с тревогой в практике терапевта. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023;22(2):63-9.

24. A Study of the Efficacy and Safety of Ranquilon Tablets in Patients With Anxiety in Neurasthenia and Adjustment Disorders [clinicaltrials.gov]. clinicaltrials; 2023. Available: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05586789?cond=Ran-quilon&rank=1

25. Agersnap M, Zhang M-D, Harkany T, Hökfelt T, Rehfeld JF. Nonsulfated cholecystokinins in cerebral neurons. Neuropeptides. 2016;60:37-44. https://doi.org/10.1016/j.npep.2016.08.003

26. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5® ) 5th ed. American Psychiatric Association Publishing; Washington, DC, USA:2013. Trauma- and stressor-related disorders.

27. Badura-Brack A, McDermott TJ, Heinrichs-Graham E, Ryan TJ, Khanna MM, Pine DS, Bar-Haim Y, Wilson TW. Veterans with PTSD demonstrate amygdala hyperactivity while viewing threatening faces: A MEG study. Biol Psychol. 2018;132:228-232. https://doi.org/10.1016/j.biopsycho.2018.01.005

28. Carta MG, Balestrieri M, Murru A, Hardoy MC. Adjustment Disorder: epidemiology, diagnosis and treatment. Clin Pract Epidemiol Ment Health. 2009;5:15. https://doi.org/10.1186/1745-0179-5-15

29. Chandra R, Liddle RA. Cholecystokinin. Curr Opin Endocrinol Diab Obesity. 2007;14(1):63-7. https://doi.org/10.1097/MED.0b013e3280122850

30. Clark R. E. The classical origins of Pavlov’s conditioning. Integrative Physiological & Behavioral Science. 2004;39(4):279-294. https://doi.org/10.1007/BF02734167

31. Desai SJ, Borkar CD, Nakhate KT, Subhedar NK, Kokare DM. Neuropeptide Y Attenuates Anxietyand Depression-like Effects of Cholecystokinin-4 in Mice. Neuroscience. 2014;277:818-30. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2014.07.062

32. Eser D, Leicht G, Lutz J, Wenninger S, Kirsch V, Schüle C, Karch S, Baghai T, Pogarell O, Born C, Rupprecht R, Mulert C. Functional neuroanatomy of CCK-4-induced panic attacks in healthy volunteers. Hum Brain Mapp. 2009;30(2):511-22. https://doi.org/10.1002/hbm.20522

33. Feng H., Su J, Fang W, Chen X, He J. The entorhi- nal cortex modulates trace fear memory formation and neuroplasticity in the mouse lateral amygdala via cholecystokinin. Elife. 2021;10:e69333. https://doi.org/10.7554/eLife.69333

34. Glaesmer H, Romppel M, Brähler E, Hinz A, Mae- rcker A. Adjustment disorder as proposed for ICD11: Dimensionality and symptom differentiation. Psychiatry Res. 2015;229:940-948. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2015.07.010

35. Killikelly C, Lorenz L, Bauer S, Mahat-Shamir M, Ben-Ezra M, Maercker A. Prolonged grief disorder: Its co-occurrence with adjustment disorder and post-traumatic stress disorder in a bereaved Israeli general-population sample. J. Affect. Disord. 2019;249:307-314. https://doi.org/10.1016/j.jad.2019.02.014

36. Maercker A, Brewin CR, Bryant RA, Cloitre M, van Ommeren M, Jones LM, Humayan A, Kagee A, Llosa AE, Rousseau C, et al. Diagnosis and classification of disorders specifically associated with stress: Proposals for ICD-11. World Psychiatry. 2013;12:198-206. https://doi.org/10.1002/wps.20057

37. Mahan AL, Ressler KJ. Fear conditioning, synap- tic plasticity and the amygdala: implications for posttraumatic stress disorder. Trends Neurosci. 2012;35(1):24-35. https://doi.org/10.1016/j.tins.2011.06.007

38. O’Donnell ML, Agathos JA, Metcalf O, Gibson K, Lau W. Adjustment Disorder: Current Developments and Future Directions. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(14):2537. https://doi.org/10.3390/ijerph16142537

39. O’Donnell ML, Alkemade N, Creamer M, McFarlane AC, Silove D, Bryant RA, Felmingham K, Steel Z, Forbes D. A longitudinal study of adjustment disorder after trauma exposure. Am. J. Psychiatry. 2016;173:1231-1238. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2016.16010071

40. O’Donnell ML, Metcalf O, Watson L, Phelps A, Varker T. A Systematic Review of Psychological and Pharmacological Treatments for Adjustment Disorder in Adults. J. Trauma. Stress. 2018;31:321-331. https://doi.org/10.1002/jts.22295

41. Perkonigg A, Lorenz L, Maercker A. Prevalence and correlates of ICD-11 adjustment disorder: Findings from the Zurich Adjustment Disorder Study. Int. J. Clin. Health Psychol. 2018;18:209-217. https://doi.org/10.1016/j.ijchp.2018.05.001

42. Rehfeld JF. Cholecystokinin and the hormone con- cept. Endocr Connect. 2021;10(3):139–150. https://doi.org/10.1530/EC-21-0025

43. Rehfeld JF. Cholecystokinin - From Local Gut Hormone to Ubiquitous Messenger. Front Endocrinol (Lausanne). 2017;8:47. https://doi.org/10.3389/fendo.2017.00047

44. Shemyakin MM, Ovchinnikov YA, Ivanov VT. Topochemical Investigations on Peptide Systems. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1969;8(7):492-499.

45. Stahl S.M., Moore B.A. Anxiety disorders: A guide for integrating psychopharmacology and psychotherapy. Routledge/Taylor & Francis Group. 2013.

46. VanElzakker MB, Dahlgren MK, Davis FC, Dubois S, Shin LM. From Pavlov to PTSD: the extinction of conditioned fear in rodents, humans, and anxiety disorders. Neurobiol Learn Mem. 2014;113:3-18. https://doi.org/10.1016/j.nlm.2013.11.014

47. Vanhoutte PM, Humphrey PP, Spedding M. X. International Union of Pharmacology recommendations for nomenclature of new receptor subtypes. Pharmacol Rev. 1996;48(1):1-2.

48. World Health Organisation (WHO): The ICD10 classification of mental and behavioral disorders: Clinical description and diagnostic guidelines (ICD-10). Geneva: WHO; 1992.

49. World Health Organization. World Health Organisation International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems. 11th ed. World Health Organization; Geneva, Switzerland: 2004.

50. Zelviene P, Kazlauskas E, Eimontas J, Maercker A. Adjustment disorder: Empirical study of a new diagnostic concept for ICD-11 in the general population in Lithuania. Eur. Psychiatry. 2017;40:20-25. https://doi.org/10.1016/j.eurpsy.2016.06.009.