Специфические для генотипа результаты терапии алкогольной зависимости: DRD4 для эффективности цианамида и DRD2 для реакции на плацебо

Актуальность: Фармакогенетические маркеры представляют собой перспективный инструмент для персонализированного подхода к лечению алкогольной зависимости (АЗ). Предшествующие исследования с использованием доминантных моделей выявили ряд ассоциаций полиморфизмов в генах дофаминовой системы с эффективностью терапии дисульфирамом и цианамидом, однако не позволили оценить влияние отдельных генотипов. Цель: изучить ассоциации конкретных генотипов патогенетической панели фармакогенетических маркеров с эффективностью дисульфирама и цианамида для стабилизации ремиссии у пациентов с АЗ. Методы: Фармакогенетическое исследование проведено на основе 12-ти недельного двойного слепого рандомизированного сравнительного плацебо-контролируемого клинического исследования эффективности и переносимости дисульфирама и цианамида в терапии АЗ. В исследование было включено 150 пациентов с АЗ (ср. возраст - 40,65±1,09 лет, 19,3% женщин), которые были рандомизированы в три группы терапии: дисульфирам, цианамид и плацебо. Генетическая панель включала 15 полиморфных локусов в 9 генах, связанных с дофаминовой и опиоидной системами, а также кластера фермента альдегиддегидрогеназы. Результаты: Обнаружена связь гомозиготного генотипа CC по rs1800955 в гене дофаминового рецептора типа 4 (DRD4) с более длительным удержанием в программе терапии в группе пациентов, получавших цианамид (тенденция на границе значимости, p=0,052). В то же время, гомозиготный генотип АА по rs6275 в гене дофаминового рецептора типа 2 (DRD2) был ассоциирован с повышенным риском быстрого выбывания из терапии в группе плацебо (p=0,015). Заключение: Выявлены предварительные фармакогенетические маркеры эффективности лечения алкогольной зависимости на уровне отдельных генотипов, что оптимально для применения результатов фармакогенетического исследования в практической медицине. После валидации они могут быть использованы для стратификации пациентов и оптимизации персонализированной терапии.

1. Анохина И.П. Основные биологические механизмы зависимости от психоактивных веществ. Вопросы наркологии. 2013;6:40-59.

2. Гриневич В.П., Немец В.В., Крупицкий Е.М., Гайнетдинов Р.Р., Будыгин Е.А. Роль дофамина и норадреналина в алкоголь-зависимом поведении: от корреляций к механизмам Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. 2022;56(3):13-29. https://doi.org/10.31363/2313-7053-2022-56-3-13-29

3. Кибитов А.О. Возможности и перспективы фармакогенетических исследований в наркологии: профилактика, терапия, реабилитация Вопросы наркологии. 2016;3:3-29.

4. Кибитов А.О. Генетические аспекты наркологических заболеваний Москва.: Прометей; 2021;

5. Кибитов А.О., Анохина И.П. Этиология и патогенез наркологических заболеваний: критическая роль генетических факторов. Вопросы наркологии. 2017;2-3:42–85.

6. Кибитов А.О., Бродянский В.М., Рыбакова К.В., Соловьева М.Г., Скурат Е.П., Чупрова Н.А., Николишин А.Е., Крупицкий Е.М. Фармакогенетические маркеры эффективности терапии алкогольной зависимости прегабалином - модулятором систем ГАМК и глутамата. Вопросы наркологии. 2018;10-11:101-150

7. Кибитов А.О., Рыбакова К.В., Бродянский В.М., Бернцев В.А., Скурат Е.П., Крупицкий Е.М. Сравнительный фармакогенетический анализ эффективности дисульфирама и цианамида при стабилизации ремиссии при синдроме зависимости от алкоголя: ключевая роль полиморфизма генов дофаминовой нейромедиации. Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. 2024;58(1):115-130. https://doi.org/10.31363/2313-7053-2024-833

8. Кибитов А.О., Рыбакова К.В., Соловьева М.Г., Скурат Е.П., Чупрова Н.А., Меркулова Т.В., Крупицкий Е.М. Социально-демографические и анамнестические характеристики пациентов с алкогольной зависимостью и полиморфизм генов систем ГАМК-глутамата и дофамина. Социальная и клиническая психиатрия. 2021;31(1):5-19.

9. Крупицкий Е.М. Применение фармакологических средств для стабилизации ремиссий и профилактики рецидивов при алкоголизме: зарубежные исследования. Вопросы наркологии. 2003;1:51–61.

10. Крупицкий Е.М., Ахметова Э.А., Асадуллин А.Р. Фармакогенетика химических зависимостей. Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. 2019;(4-1):12-20. https://doi.org/10.31363/2313-7053-2019-4-1-12-20.

11. Крупицкий Е.М., Бернцев В.А., Рыбакова К.В., Киселев А.С. Двойное слепое рандомизированное сравнительное плацебо-контролируемое исследование эффективности и переносимости дисульфирама и цианамида в терапии синдрома зависимости от алкоголя. Наркология. 2020;19(8):41-55. https://doi.org/10.25557/1682-8313.2020.08.41-55.

12. Рыбакова К.В., Дубинина Л.А., Рыбакова Т.Г., Киселев А.С., Незнанов Н.Г., Зубова Е.Ю., Крупицкий Е.М. Предикторы длительности ремиссии алкогольной зависимости у больных с различным качеством ремиссии. Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. 2014;3:31-37

13. Abrahams S, McFie S, Lacerda M, Patricios J, Suter J, September AV, Posthumus M. Unravelling the interaction between the DRD2 and DRD4 genes, personality traits and concussion risk. BMJ Open Sport Exerc Med. 2019;5(1):000465. https://doi.org/10.1136/bmjsem-2018-000465.

14. Agam Y, Vangel M, Roffman JL, Gallagher PJ, Chaponis J, Haddad S, Goff DC, Greenberg JL, Wilhelm S, Smoller JW, Manoach DS. Dissociable genetic contributions to error processing: a multimodal neuroimaging study. PLoS One. 2014;9(7):101784. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0101784

15. Balestri M, Calati R, Serretti A, De Ronchi D. Genetic modulation of personality traits: a systematic review of the literature. Int Clin Psychopharmacol. 2014;29(1):1-15. https://doi.org/10.1097/YIC.0b013e328364590b

16. Barth KS, Malcolm RJ. Disulfiram: an old therapeutic with new applications. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2010;9(1):5-12. https://doi.org/10.2174/187152710790966678

17. Bell RL, Franklin KM, Hauser ShR, Zhou FC. Introduction to the Special Issue “Pharmacotherapies for the Treatment of Alcohol Abuse and Dependence” and a Summary of Patents Targeting other Neurotransmitter Systems. Recent Pat CNS Drug Discov. 2012;7(2):93–112. https://doi.org/10.2174/157488912800673155

18. Blum K, Han D, Bowirrat A, Downs BW, Bagchi D, Thanos PK, Baron D, Braverman ER, Dennen CA, Gupta A, Elman I, Badgaiyan RD, Llanos-Gomez L, Khalsa J, Barh D, McLaughlin T, Gold MS. Genetic Addiction Risk and Psychological Profiling Analyses for "Preaddiction" Severity Index. J Pers Med. 2022;12(11):1772. https://doi.org/10.3390/jpm12111772.

19. Brewer C., Treel D. Antabuse treatment for alcoholism. Create Space Independent Publishing Platform: Kindle Edition, 2018.

20. Dreher JC, Kohn P, Kolachana B, Weinberger DR, Berman KF. Variation in dopamine genes influences responsivity of the human reward system. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009;106(2):617-622. https://doi.org/10.1073/pnas.0805517106

21. Femenía T, Manzanares J. Increased ethanol intake in prodynorphin knockout mice is associated to changes in opioid receptor function and dopamine transmission. Addict. Biol. 2012;17(2):322-337. https://doi.org/10.1111/j.1369-1600.2011.00378.x

22. Forero DA, López-León S, Shin HD, Park BL, Kim DJ. Meta-analysis of six genes (BDNF, DRD1, DRD3, DRD4, GRIN2B and MAOA) involved in neuroplasticity and the risk for alcohol dependence. Drug Alcohol Depend. 2015;149:259-63. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2015.01.017

23. Gingrich JA, Caron MG. Recent advances in the molecular biology of dopamine receptors. Annu Rev Neurosci. 1993;16:299-321. https://doi.org/10.1146/annurev.ne.16.030193.001503.

24. Graham DP, Harding MJ, Nielsen DA. Pharmacogenetics of Addiction Therapy. Methods Mol Biol. 2022;2547:437-490. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-2573-6_16

25. Hartwell EE, Kranzler HR. Pharmacogenetics of alcohol use disorder treatments: an update. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2019;15(7):553-564. https://doi.org/10.1080/17425255.2019.1628218

26. Jørgensen ChH, Pedersen B, Tønnesen H. The Efficacy of Disulfiram for the Treatment of Alcohol Use Disorder. Alcohol Clin Exp Res. 2011;35(10):1749-1758. https://doi.org/10.1111/j.1530-0277.2011.01523.

27. Kranzler HR, Soyka M. Diagnosis and Pharmacotherapy of Alcohol Use Disorder: A Review. JAMA.2018;320(8):815-824. https://doi.org/10.1001/jama.2018.11406

28. Meyers JL, Nyman E, Loukola A, Rose RJ, Kaprio J, Dick DM. The association between DRD2/ANKK1 and genetically informed measures of alcohol use and problems. Addict Biol. 2013;18(3):523-536. https://doi.org/10.1111/j.1369-1600.2012.00490.x.

29. Mitaki S, Isomura M, Maniwa K, Yamasaki M, Nagai A, Nabika T, Yamaguchi S. Impact of five SNPs in dopamine-related genes on executive function. Acta Neurol Scand. 2013;127(1):70-76. https://doi.org/10.1111/j.1600-0404.2012.01673.x

30. Pettinati H.M., Weiss R.D., Miller W.R., Dundon W. Medical Management Treatment Manual: A Clinical Research Guide for Medically Trained Clinicians Providing Pharmacotherapy as Part of the Treatment for Alcohol Dependence. Bethesda, MD: US Department of Health and Human Services. 2004.

31. Volkow ND, Morales M. The Brain on Drugs: From Reward to Addiction. Cell. 2015;162(4):712-725. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.07.046.

32. World Health Organization. Global status report on alcohol and health. WHO Press [who.int]. who; 2011 [cited June 18, 2025]. Available at: https://www.who.int/substance_abuse/publications/alcohol_2011/en/