Поиск генетических предикторов ответа на фармакотерапию налтрексоном при синдроме зависимости от опиоидов

Целью исследования являлась оценка влияния полиморфных вариантов генов опиоидной и дофаминовой систем на эффективность противорецидивной терапии опийной наркомании имплантируемой и пероральной лекарственными формами налтрексона. В анализ были включены данные 540 больных опийной наркоманией принявших участие в исследованиях эффективности: 1) имплантируемой и пероральной лекарственной формой налтрексона (n=306); 2) сочетанного применения пероральной формы натрексона и гуанфацина (n=234). Генотипирование больных проводили по следующим вариантам полиморфизма генов: опиоидных рецепторов типов мю (OPRM1) и каппа (OPRК1), фермента катехол-орто-метил-трансферазы (COMT), дофаминовых рецепторов 2 (DRD2) и 4 (DRD4) подтипов, фермента дофамин-бета-гидроксилазы (DBH), белка — трансмембранного переносчика дофамина (SLC6A3, DAT1). Вне зависимости от вида противорецидивной терапии ряд полиморфных вариантов повышает риск рецидива зависимости: аллель L (2 повтора по 120 н.п.) DRD4120bp (р=0,05; OR(95% ДИ) = 3.3(1.1 — 10.1); аллель С DRD2NcoI (р=0,051 OR(95% ДИ) = 2,86 (1,09 — 7,52); генотип 9.9 DATVNTR40bp (р=0,04; RR(95%CI) = 1,4(1,3 — 1,5)); напротив, варианты гаплотипа (СС+СТ)-(ТТ)) по генам (OPRK1- DRD2Ncol) повышают вероятность завершения программы лечения (р=0,004; OR(95% ДИ) = 7.4 (1.8 — 30.4)), анализ выживаемости Каплана-Мейера, р=0,016). Выявлен эффект аллеля T (2 повтора по 120 bp ) локуса DRD4 521: носители аллеля T (генотипы TT и CT) имели достоверно больший шанс завершения лечения зависимости по сравнению с гомозиготами СС (р=0,039; ТКФ Отношение шансов OR(95%CI) = 3.7 (1.1 — 12.7). Имплантат налтрексона является высокоэффективным препаратом для лечения опийной наркомании, превосходящим по эффективности пероральный налтрексон, комбинацию перорального налтрексона с гуанфацином и плацебо. Показано совместное влияние генов дофаминовой и опиоидной систем на эффективность стабилизации ремиссии у больных опийной наркоманией. По результатам генотипирования возможно выявление высокорезистетных к терапии пациентов, что может повысить эффективность лечения.

зависимость от опиоидов, налтрексон, фармакогенетика, полиморфизм генов, дофамон

1. Al-Eitan L.N., Jaradat S.A., Su S.Y., Tay G.K., Hulse G.K. Mu opioid receptor (OPRM1) as a predictor of treatment outcome in opiate-dependent individuals of Arab descent. Pharmgenomics Pers Med. 2012; 5: 99-111. doi: 10.2147/PGPM.S33351.

2. Kleber H., Kosten T., Gaspari J. Non-tolerance to opioid antagonism of naltrexone. Biological Psychiatry. 1985; 20: 66-72. doi: 10.1016/00063223(85)90136-2

3. Krupitsky E., Zvartau E., Blokhina E., Verbitskaya E., Tsoy M., Wahlgren V., Burakov A., Masalov D., Romanova T.N., Palatkin V., Tyurina A., Yaroslavtseva T., Sinha R., Kosten T.R. Naltrexone with or without guanfacine for preventing relapse to opiate addiction in St.-Petersburg, Russia. Drug Alcohol Depend. 2013; 132(3): 674-80. doi: 10.1016/j.drugalcdep.2013.04.021

4. Krupitsky E., Zvartau E., Blokhina E., Verbitskaya E., Wahlgren V., Tsoy-Podosenin V., Bushara N., Burakov A., Masalov D. Romanova T., Tyurina A., Palatkin V., Slavina T., Pecoraro A., Woody G.E. Randomized trial of long-acting sustained-release naltrexone implant vs oral naltrexone or placebo for preventing relapse to opioid dependence. Archives General Psychiatry, 2012, 69(9): 973-981. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2012.1a.

5. Krupitsky E.M., Zvartau E.E., Masalov D.V., Tsoi M.V., Burakov A.M., Egorova V.Y., Didenko T.Y., Romanova T.N., Ivanova E.B., Bespalov A.Y., Verbitskaya E.V., Neznanov N.G., Grinenko A.Y., O’Brien C.P., Woody G.E. Naltrexone for heroin dependence treatment in St. Petersburg. Russia. J Subst Abuse Treatment. 2004; 26: 285-294. doi: 10.1016/j.jsat.2004.02.002

6. Krupitsky E.M., Zvartau E.E., Masalov D.V., Tsoy M.V., Burakov A.M., Egorova V.Y., Didenko T.Y., Romanova T.N., Ivanova E.B., Bespalov A.Y., Verbitskaya E.V., Neznanov N.G., Grinenko A.Y., O’Brien C.P., Woody G.E. Naltrexone with or without fluoxetine for preventing relapse to heroin addiction in St. Petersburg. Russia. J Subst Abuse Treat. 2006; 31: 319-328. doi: 10.1016/j. jsat.2006.05.005

7. Oslin D.W., Berrettini W., Kranzler H.R., Pettinati H., Gelernter J., Volpicelli J.R., O’Brien C.P. A functional polymorphism of the mu-opioid receptor gene is associated with naltrexone response in alcohol-dependent patients. Neuropsychopharmacology. 2003; 28(8): 15461552. doi: 10.1038/sj.npp.1300219

8. Pal R., Mendelson J.E., Flower K., Garrison K., Yount G., Coyle J.R., Galloway G.P. Impact of prospectively determined A118G polymorphism on treatment response to injectable naltrexone among methamphetamine-dependent patients: an openlabel, pilot study. J Addict Med. 2015; 9(2): 130135. doi: 10.1097/ADM.0000000000000107