Использование методологии широкомасштабного сканирования генома (GWAS от англ.  genome-wide association study) позволило выявить регионы, ассоциированные с шизофренией. Следующий этап исследований (пост-GWAS анализ), предполагает выявление в регионах GWAS полиморфизмов, которые связаны с заболеванием причинно-следственной связью (каузальные полиморфизмы). В работе рассматриваются такие стратегии поиска каузальных вариантов как изучение процессов регуляции транскрипции в нейрональных клетках человека и использование эпигеномных данных для поиска регуляторных участков генома, связанных с патогенезом шизофрении. В рамках первого подхода возможно обнаружение нейрональных энхансеров, картирование их потенциальных генов-мишеней и проверка функциональной значимости обнаруженных промотор-энхансерных пар. В рамках второго — интерес представляет изучение транскрипционных факторов, которые могут быть мастер-регуляторами экспрессии.

В данной статье представлено резюме нашего ассоциативного исследования шкал полигенного риска шизофрении с различными фенотипами в крупной когорте населения Великобритании (N=442,192). Мы показали, что у людей с более высоким генетическим грузом по шизофрении без диагностированных нарушений развития нервной системы с большей вероятностью отмечались некоторые когнитивные нарушения. Хотя данные нарушения могли быть выражены в мягкой степени, они значительно влияли на уровень образования и профессиональные достижения. Мы также отметили, что  взаимосвязь между подверженностью шизофрении и плодовитостью согласуется с половым отбором, при этом подверженность у не затронутых шизофренией индивидуумов связана с чистым повышением плодовитости. Это в свою очередь ведет к сохранению аллелей риска шизофрении в популяции.

В обзоре рассматриваются результаты фармакогенетических исследований в наркологии. Показано, что система фармакогенетических маркеров может быть использована для построения полигенных предиктивных систем предварительного прогноза эффективности и переносимости в рамках персонализации фармакотерапии аддиктивной патологии. Кроме того, указывается, что методы генной инженерии могут являться новым перспективным подходом к патогенетической терапии болезней зависимости.

Патогенез развития лекарственно- индуцированных расстройств на фоне приема антипсихотических средств изучен недостаточно. Целью работы является изучение полиморфных вариантов гена белка множественной лекарственной устойчивости и генов, кодирующих ферменты метаболизма и синтеза дофамина и серотонина при антипсихотик-индуцированной гиперпролактинемии у больных шизофренией. В результате комплексного исследования 446 больных шизофренией и генотипирования 25 полиморфных вариантов генов MDR1, СОМТ, МАО-А, МАО-В, ТPН1 и ТРН2 выявлены ассоциации полиморфизмов rs1045642, rs2032582, rs4148739 (MDR1), rs6323 (MAO-A), rs1799836 (MAO-B) с развитием гиперпролактинемии. Необходимы дальнейшие исследования для разработки персонализированных подходов к терапии.

«Омиксные» биомаркеры являются перспективными инструментами для персонализации фармакотерапии в т.ч. и психических заболеваний т.к. позволяют прогнозировать индивидуальный профиль эффективности и безопасности психотропных препаратов. К «омиксным» биомаркерам относятся фармакогеномные, фармакопротеомные, фармакотранскриптомные, фармакометаболомные биомаркеры. Представлена методология разработки «омиксных» биомаркеров персонализации фармакотерапии: от оценки проблем фармакотерапии до системы имплементации биомаркеров в реальную клиническую практику.

В настоящее время литий остается фармакологическим препаратом первой линии для  лечения биполярного расстройства (БАР). Тем не менее, ответ на лечение неоднороден, что объясняется несколькими линиями доказательств вовлечения генетических факторов. К сожалению, ни исследования генов-кандидатов, основанные на гипотезах, ни первичные полногеномные исследования (GWAS) не были успешны в определении генетических  факторов гетерогенности ответа. Вероятно, это связано с низкой статистической мощностью и различными подходами к оценке фенотипа. Недавно Международный консорциум по фармакогенетике препаратов лития (ConLiGen) провел GWAS и идентифицировал четыре однонуклеотидных полиморфизма (SNP), опосредующих ответ на литий и расположенных в генах двух длинных некодирующих РНК. Этот успех был возможен только благодаря международному сотрудничеству и использованию единой шкалы оценки ответа на терапию литием. Полученные данные нуждаются в дальнейшей репликации.

Основные психические расстройства, включая расстройства, связанные с злоупотреблением алкоголя, считаются мультигенными, а малый эффект отдельных генов может объясняться либо сложными биологическими механизмами или взаимодействием генов и окружающей среды. Последнее объяснение подтверждается относительно быстрыми изменениями долгосрочных тенденций и когортным эффектом на расстройства, связанные с  употреблением алкоголя. Взаимодействия вариантов генов-кандидатов с возрастными когортами были обнаружены в «Эстонском исследовании личностного поведения и здоровья детей», продольном исследовании, проведенном в 1998 году, с выскопрезентативными возрастными выборками по регионам. Взаимодействия, касающиеся начала употребления алкоголя или расстройства, связанного с употреблением алкоголя, были обнаружены, например, для генов 5-HTTLPR, VMAT1, OXR и NRG1. Можно предположить, что быстрые изменения в социальноэкономической среде способствуют изменениям генетической уязвимости к факторам риска окружающей среды, таким как алкоголь.

Описаны предпосылки, история создания, цели и задачи, а также принципы организации и работы Российского национального консорциума по психиатрической генетике (РНКПГ). Подведены первые итоги работы за два года, дан краткий обзор завершенных, текущих и планируемых проектов в рамках РНКПГ.

Установлено, что расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ (SUDs) и болезнь Паркинсона (PD), среди многих других психоневрологических расстройств являются связанными с дофамином (DA) расстройствами головного мозга с высоким уровнем наследуемости. Тем не менее, неясно, имеют ли эти заболевания общие механизмы формирования генетических рисков. В этом исследовании используется база данных генотипов и фенотипов (dbGaP) путем загрузки связанных исследований геномных ассоциаций (GWAS) для отдельных генотипов / фенотипов. Согласно нашим результатам, дофаминэргическая нейромедиация в значительной степени вовлечена в генетическую этиологию как SUD, так и PD, но гораздо больше в первом случае.

Несмотря на многолетнее изучение роли дофаминергических механизмов в процессе формирования алкогольной зависимости, полученные доказательства являются косвенными и корреляционными по своей сущности. Благодаря последним технологическим достижениям, появилась возможность изучить причинно-следственную связь между нейрохимическими изменениями в отдельных мозговых структурах и аддиктивным поведением. В представленной работе мы использовали новейший оптогенетический подход для выявления роли дофаминергической нейромедиации в контроле мотивационного компонента потребления алкоголя.

В условиях сложности и неразрешенности ряда методологических вопросов, касающихся этики и защиты прав пациента с психическими расстройствами, этико-правовое регулирование геномных исследований у этой категории пациентов представляет собой специфическую междисциплинарную проблему, в решении которой необходимо объединение компетенций юристов, специалистов в области медицинской этики, психиатров, генетиков, медицинских психологов, специалистов по биобанкингу.

Современные тенденции в развитии концепции терапевтически резистентных депрессий — попытки сужения весьма гетерогенной группы пациентов, которых рассматривают в ее рамках. Одним из наиболее стремительно развивающихся направлений в биологической парадигме ТРД являются генетические исследования, направленные на поиск биомаркеров прогноза терапевтического ответа при депрессии. Очевидно, что генетический риск ТР не исчерпывается комбинациями генетических вариантов генома, но имеет и фенотипические проявления на всех уровнях формирования фенотипа. По принципиальной возможности достижения ремиссионных состояний терапевтическая резистентность может быть разделена на относительную и абсолютную. В настоящее время можно говорить о том, что пациенты с относительной и абсолютной резистентностью представляют две биологически гетерогенные группы, выделение которых требует разработку специальных лабораторных подходов, которые будут способствовать разработки персонифицированного подхода к терапии.

Аффективные расстройства — в том числе тревога и депрессия — являются наиболее распространенными заболеваниями мозга человека. Стресс является наиболее частной причиной развития данных патологий человека, и часто также используется для создания их экспериментальных моделей на животных. Наряду с генетическими и средовыми факторами, важную роль в аффективном патогенезе играют геномные и эпигенетические процессы. Цель данного исследования — изучить экспрессию генов мозга мышей при хроническом 20-дневном социальном стрессе по методике проф. Н.Н. Кудрявцевой (ИЦГ) и экспериментально подтвердить гипотезу о генах-интеграторах в мозге, активность которых может специфически сопрягать тревожно-депрессивные механизмы патогенеза ЦНС. В докладе будут впервые представлены данные о существовании ряда генов, экспрессия которых в гиппокампе и коре динамически меняется при переходе стресса от “тревожной” (10 дней) в “депрессивную” фазу (20 дней), в том числе ряд цитокиновых и клеточных структурных генов, экспрессия которых специфически изменена только в “переходной” стадии (15 дней). Полученные сведения позволяют по-новому взглянуть на геномику тревожно-депрессивного патогенеза ЦНС, и могут быть трансляционно значимыми, в том числе — с точки зрения поиска новых мишеней для терапии тревоги и депрессии на основе генов-интеграторов патогенеза. 

Литий является незаменимым инструментом современной психиатрии. Хотя общеизвестно, что ответ на терапию литием является наследуемой чертой, имеющиеся исследования фармакогенетики терапии лечения литием в прошлом дали мало воспроизводимых результатов. Консорциум генетики лития (ConLiGen) был создан Thomas G. Schulze и Francis J. McMahon в 2008 году для преодоления этих ограничений. В настоящее время исследователи из 39 стран присоединились к консорциуму, что делает его по-настоящему международным мероприятием. Отличительной чертой консорциума является использование 11-балльной шкалы ответа на терапию литием, сформированной Martin Alda и его коллегами. Объединение данных по генотипам более чем 2500 пациентов, фенотипированных при помощи этой стандартизированной шкалы ответов, привело к первоначальным успехам, которые формируют основу для дальнейших исследований.

Генетические факторы и факторы окружающей среды играют важную роль в этиологии психических заболеваний. Лонгитудинальные исследования со сбором большого количества фенотипов и биоматериала помогают понять это сложное взаимодействие. PsyCourse — обсервационное продольное многоцентровое (19 центров) исследование тяжелых психических расстройств, проводимое в Германии и Австрии, которое на сегодняшний день включает данные более чем 1500 пациентов и контрольных лиц. В данной статье мы даем обзор ключевых свойств исследования PsyCourse и, в частности, его инфраструктуры. Помимо протокола исследования, мы предоставляем информацию об инструментах IT, управлении данными, защите данных, контроле качества, анализе данных и обмене данными с сотрудниками. Мы также подчеркиваем необходимость фундаментальной подготовки.

Одним из важнейших вызовов психиатрии в постгеномную эру является персонификация помощи на основе использования индивидуальной полногеномной информации. Многообещающим инструментом представляются прогностические многофакторные модели с применением полигенных баллов риска (PGRS). В статье обсуждается потенциал полностью полигенных моделей, в которых все предикторы представлены в виде PGRS соответствующих фенотипов, и моделей, в которых индивидуальная генетическая информация, заложенная в PGRS, дополнена эпигенетическими данными.

Изучение генетики суицидального поведения можно условно разделить на несколько этапов: 1) этап классических методов психогенетики; 2) этап поиска генов-кандидатов; и 3) этап поиска маркеров на основе широкогеномных ассоциаций (GWAS). Поиск ассоциаций с генами-кандидатами длительное время был посвящен основным нейромедиаторным системам мозга (система серотонина, катехоламинов, ГАМК, возбуждающих аминокислот и др.), и лишь в последние годы — генам системы стресс-реагирования и нейротрофинам. Широкогеномные исследования на основе чип-гибридизации обнаружили множество ассоциаций с генами, имеющими отношение к процессам развития и формирования нервной системы, нейропластичности, межклеточным взаимодействиям, клеточной адгезии и пролиферации, внутриклеточным сигнальным системам, и также к иммунным реакциям. Это подтверждает ценность моделей стресс-уязвимости и стресс-диатеза, в которых большое внимание уделяется ранним этапам развития мозга и сопутствующей им высокой нейропластичности, а также указывает на роль хронического воспаления и ассоциированных с ним нарушений психического здоровья. В то же время, GWAS в суицидологии редко подтверждают результаты друг друга, что может быть связано с различными приемами биоинформатики, различиями в описании фенотипов и дизайне исследования. Необходимы дальнейшие исследования по всем трем направлениям, с привлечением, в том числе, секвенирования нового поколения, в частности, полноэкзомного секвенирования.

Целью исследования являлась оценка влияния полиморфных вариантов генов опиоидной и дофаминовой систем на эффективность противорецидивной терапии опийной наркомании имплантируемой и пероральной лекарственными формами налтрексона. В анализ были включены данные 540 больных опийной наркоманией принявших участие в исследованиях эффективности: 1) имплантируемой и пероральной лекарственной формой налтрексона (n=306); 2) сочетанного применения пероральной формы натрексона и гуанфацина (n=234). Генотипирование больных проводили по следующим вариантам полиморфизма генов: опиоидных рецепторов типов мю (OPRM1) и каппа (OPRК1), фермента катехол-орто-метил-трансферазы (COMT), дофаминовых рецепторов 2 (DRD2) и 4 (DRD4) подтипов, фермента дофамин-бета-гидроксилазы (DBH), белка — трансмембранного переносчика дофамина (SLC6A3, DAT1). Вне зависимости от вида противорецидивной терапии ряд полиморфных вариантов повышает риск рецидива зависимости: аллель L (2 повтора по 120 н.п.) DRD4120bp (р=0,05; OR(95% ДИ) = 3.3(1.1 — 10.1); аллель С DRD2NcoI (р=0,051 OR(95% ДИ) = 2,86 (1,09 — 7,52); генотип 9.9 DATVNTR40bp (р=0,04; RR(95%CI) = 1,4(1,3 — 1,5)); напротив, варианты гаплотипа (СС+СТ)-(ТТ)) по генам (OPRK1- DRD2Ncol) повышают вероятность завершения программы лечения (р=0,004; OR(95% ДИ) = 7.4 (1.8 — 30.4)), анализ выживаемости Каплана-Мейера, р=0,016). Выявлен эффект аллеля T (2 повтора по 120 bp ) локуса DRD4 521: носители аллеля T (генотипы TT и CT) имели достоверно больший шанс завершения лечения зависимости по сравнению с гомозиготами СС (р=0,039; ТКФ Отношение шансов OR(95%CI) = 3.7 (1.1 — 12.7). Имплантат налтрексона является высокоэффективным препаратом для лечения опийной наркомании, превосходящим по эффективности пероральный налтрексон, комбинацию перорального налтрексона с гуанфацином и плацебо. Показано совместное влияние генов дофаминовой и опиоидной систем на эффективность стабилизации ремиссии у больных опийной наркоманией. По результатам генотипирования возможно выявление высокорезистетных к терапии пациентов, что может повысить эффективность лечения.

Проект Research Domain Criteria (RDoC), ставший флагманом нейробиологических исследований в психиатрии, изначально был представлен как альтернатива традиционным классификациям DSM и МКБ. Однако RDoC и МКБ/DSM могут стать взаимодополняющими, а не взаимоисключающими. Клинико-психопатологический метод остается ценными, потому что он являются единственными источником непосредственно наблюдаемых данных. Вычислительная наука является перспективным инструментом для соединения психопатологических и нейробиологических данных в будущем.

В работе представлены результаты обзора литературы и собственных исследований авторов ассоциации ряда однонуклеотидных генетических полиморфизмов (далее SNP), влияющих на одноуглеродный обмен, с риском развития шизофрении и тяжестью отдельных кластеров ее симптомов. Определены направления для дальнейшего изучения роли ряда SNP ферментов цикла обмена фолатов и смежных биохимических процессов при шизофрении, в частности, их влияния на эффект персонифицированной коррекции нарушений одноуглеродного метаболизма (далее ОУМ) при шизофрении.

Исследование эффектов генетических полиморфизмов, оказывающих влияние на дофаминэргическую (КОМТ, DRD2) и ГАМК-эргическую (ГДК1) нейротрансмиссию в префронтальной коре на показатели антисаккад (АС) и вызванных потенциалов P300 проведено с участием 55 здоровых лиц и 72 больных шизофренией. Взаимодействие эффектов генотипа и фактора заболевания выявлено для большинства исследованных показателей АС и P300. Для полиморфизмов, ассоциированных с риском шизофрении, обнаружено ухудшение качества выполнения тестов и снижение эффективности активации коры мозга.

В нескольких несвязанных малых выборках изучены корреляции между генетическим риском химической зависимости, рассчитанным на основании вклада геномаркеров дофаминовой системы, и фенотипом подростков 14-17 лет, не страдающих зависимостью. При повышении генетического риска возрастает склонность к поведенческим расстройствам, склонность к отказу от позитивных форм самоутверждения, усиливается интенсивность эйфории при первых пробах наркотика, а способность прогнозировать последствия потребления наркотиков снижается. Полученные корреляции могут быть важны для понимания механизма формирования зависимости у подростков с высоким ГР и разработки индивидуальных профилактических программ. Однако эти наблюдения нуждаются в подтверждении в ходе более представительных исследований.

 Цель исследования: Установить наличие ассоциации полиморфных вариантов генов CYP3A, CYP2D6, ABCB1 с параметрами безопасности психофармакотерапии острого психотического эпизода у подростков в первые 14 дней лечения. В исследование были включены 53 подростка, наблюдение проводилось в течение 14 дней. Средний возраст: 15,08±1,7 лет. Всем пациентам был назначен антипсихотик в качестве основного препарата. Проведенный корреляционный анализ среднего балла шкал UKU SERS, SAS, BARS, AIMS со средней дозой антипсихотиков не выявил значимых ассоциаций. Выявлено, что носительство CYP2D6*4 ассоциировалось с наличием у пациента «Астении / вялости / повышенной утомляемости» (p=0,039), носительство CYP2D6*10 — с «Увеличением интенсивности сновидений» (p=0,043). Для полиморфных вариантов гена ABCB1 получены следующие ассоциации: «Увеличение длительности сна» чаще наблюдалось у гомозигот по полиморфным вариантам 2677G>T/A( p=0,006) и 3435C>T (p=0,007). Носители гомозиготы TT полиморфизма 2677G>T/A также чаще отмечали «Полиурию/полидипсию» (p=0,045). Таким образом, полиморфные варианты CYP2D6*4, *10, ABCB1 1236C>T, 2677G>T/A и 3435C>T ассоциированы с наличием нежелательных симптомов на фоне антипсихотической терапии у подростков с острым психотическим эпизодом.

В формировании депрессивной симптоматики и коморбидных соматических нарушений оказывается задействован каскад общих биологических компонентов, имеющих генетический базис, и, вероятно, общие триггеры, способствующие реализации генетически заложенного риска. Это дает основания предположить, что при определенных условиях может манифестировать как одно заболевание, так и кластер различных по феноменологическим характеристикам расстройств, объединенных общими генетически опосредованными патофизиологическими механизмами. На основании анализа эпидемиологических, клинических, патофизиологических и генетических исследований нами была обоснована гипотеза кластерной генетической коморбидности депрессии и соматических заболеваний.

Генетические факторы нарушения психики у детей в настоящее время не вызывают сомнения. В настоящей работе показано, что с помощью молекулярного кариотипирования в сочетании с оригинальными биоинформатическими методами возможно выявление геномной патологии, анализ которой позволяет корректно и эффективно определять генетические факторы психических расстройств у детей.

В настоящей работе было проведено конструирование моделей полигенного риска (PRS), связанных с индивидуальными различиями в уровне тревожности, излишние значения которой являются эндофенотипом развития депрессии и суицидального поведения, на основании результатов генотипирования 63 полиморфных вариантов генов серотонинергической, гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой и нейротрофической систем, а также оценки относительной длины теломерных повторов. Логистический регрессионный анализ показал, что PRS модели, основанные на вариациях в уровне нейротизма (P<0,2), обладали прогностической силой к снижению риска развития УД (P0.2=0,033, β=-5,24, r2=0,78) в группе женщин, указывая на важность учета половой принадлежности в ходе построения PRS моделей.

Линия крыс без функционального дофаминового транспортёра (DAT-KO крысы) была создана относительно недавно. Отсутствие DAT проявляется у этих животных двигательной гиперактивностью и когнитивными нарушениями. В наших исследованиях было продемонстрировано, что введение амфетамина и метилфенидата снижает гиперактивность у данных животных. При блокаде синтеза дофамина у DAT-KO крыс у животных развивается выраженный дефицит этого нейромедиатора, что на поведенческом уровне проявляется двигательной гипоактивностью и каталепсией. Данные поведенческие изменения могут быть обращены введением леводопы, антипаркинсонического лекарственного средства. Полученные результаты подтверждают полезность линии DAT-KO крыс для моделирования нейропсихических расстройств, в основе которых лежат нарушения дофаминовой нейропередачи.

Немоторные симптомы болезни Паркинсона отражают мультисистемную природу расстройства. Немоторные проявления могут быть разными, что позволяет выделить несколько вариантов БП. Выявленные различия в немоторных проявлениях БП, позволяют предполагать различную генетическую природу подтипов БП и соответственно разрабатывать разные подходы к болезньмодифицирующей терапии.

В настоящее время синдром болевой дисфункции височно-нижнечелюстного сустава не считается исключительно локальным расстройством, а, скорее, рассматривается как клинический исход совместного воздействия множества факторов (местных и системных), действующих одновременно и определяющих в конечном счете манифестацию заболевания. В рамках биопсихосоциальной концепции сформулирована гипотеза о значении для развития СБД ВНЧС полиморфизма генов COMT и ADRB-2, делающих этих лиц «уязвимыми» к развитию у них хронических болевых синдромов. Выяснено, что снижение активности СОМТ приводит к повышению уровня катехоламимов, в частности таких как адреналин, который способствует образованию стойких болевых состояний посредством стимуляции β2 -адренергических рецепторов в периферической и центральной нервной системе.

Ген CYP2D6 кодирует аминокислотную последовательность цитохрома P4502D6 (CYP2D6) и представляет большой интерес для изучения, в связи с его высокой полиморфной природой и участием в метаболизме многих лекарственных препаратов. Исследование полиморфизма гена CYP2D6 позволяет выявить пациентов со сниженной или быстрой активностью фермента CYP2D6, что влияет на индивидуальные реакции пациента при фармакотерапии. Цель исследования — изучить распространенность аллельных вариантов гена CYP2D6*10 у больных эпилепсией в Северо-Западном и Сибирском регионах России. По результатам исследования были выявлены различия в распространенности аллелей ответственные за «промежуточные» метаболиты в Северо-Западном и Сибирском регионах России, что может быть связано с генетическим дрейфом и накоплением аллелей, характерных для европейской и азиатской популяций.

Было проведено генотипирование 28 полиморфизмов 5 генов дофаминовых рецепторов и 12 полиморфизмов гена дофаминового транспортера у 475 больных шизофренией и 135 здоровых лиц. Выявлены ассоциации нескольких полиморфизмов генов DRD2, DRD3 и SLC6A3 с ведущей симптоматикой и поздним дебютом шизофрении.

В статье представлены результаты исследования возможных ассоциаций полиморфных вариантов генов серотониновых рецепторов и генов ферментов синтеза и метаболизма серотонина с депрессивными расстройствами и наличием клинической ремиссии. Показана ассоциация полиморфных вариантов rs130058 гена HTR1B и rs1176744 гена HTR3B с депрессивными расстройствами. С клинической ремиссией, оцененной по шкале CGI-S на 28-й день терапии, ассоциирован полиморфный вариант rs6298 гена HTR1B, а с ремиссией у женщин, оцененной по шкале HDRS-17, ассоциированы полиморфные варианты rs3813929 и rs1737429 гена HTR2C. Полученные данные подтверждают участие серотонинергической системы в патогенезе депрессивных расстройств.

Роль протеинкиназ при шизофрении активно изучается. Однако влияние полиморфизмов генов протеинкиназ на клинические проявления заболевания мало изучено. Было обследовано 384 пациента с диагнозом шизофрении в соответствии с МКБ-10 (F20) (269 пациентов с непрерывным течением шизофрении; 115 пациентов с эпизодическим течением болезни). Генотипирование полиморфизмов PIP5K2A (rs10828317, rs8341, rs746203), GSK3B (rs334558), AKT1 (rs3730358, rs1130214) проводилось методом ПЦР в реальном времени. Выявлена ассоциация rs8341 PIP5K2A с типом течением шизофрении. Генотип CT был ассоциирован с непрерывным типом течения шизофрении, генотип TT — с эпизодическим. Нарушения фосфоинозитидного пути могут быть возможной причиной перехода к более тяжелому непрерывному течению шизофрении.

Несмотря на большое количество выявленных генов-кандидатов психических заболеваний, молекулярные механизмы большинства из них остаются неизвестными. Чтобы восполнить этот пробел, в данной работе мы исследуем не гены, а геномные сети-кандидаты в группе детей с нарушениями психики. Выявление таких процессов в настоящее время видится более перспективным с точки зрения разработки терапевтических стратегий, чем определение генов-кандидатов.

Наследственные факторы вносят существенный вклад в развитие шизофрении. Однако, несмотря на многолетние исследования, генетическая архитектура и механизмы участия генетических факторов в развитии шизофрении изучены недостаточно. С помощью полногеномного анализа генетических ассоциаций в различных некодирующих областях генома, включая энхансеры генов, обнаружено множество локусов, ассоциированных с повышенным риском развития шизофрении. В ходе анализа пространственной структуры генома нами выявлено взаимодействие этих энхансеров с промоторными областями генов, участвующих в метаболизме нейронов. Чтобы более детально исследовать функции этих генов и участие энхансеров в их регуляции, мы получили плазмидные и лентивирусные конструкции функционально активного репрессора транскрипции на основе системы CRISPR/SpyCas9, а также эндонуклеазной системы. Обсуждается использование этих конструкций в исследованиях функций энхансеров и генов, связанных с метаболизмом и регуляцией экспрессии генов в нейронах.

Аффективные расстройства (рекуррентное депрессивное расстройство и биполярное аффективное расстройство) — мультифакториальные заболевания с полигенным наследованием, что предполагает задействованность множественных нейробиологических механизмов. Фенотип аффективных расстройств представляет собой гетерогенную группу клинически сходных психопатологических симптомов, что также значительно затрудняет обнаружение потенциальных биомаркеров и новых терапевтических мишеней. Изучение семей с высоким риском развития аффективных расстройств с использованием как клинического, так и молекулярно-генетического подходов, может во многом помочь в исследовании нейробиологического базиса депрессивных состояний, а также в выявлении эндофенотипов аффективных расстройств. Важнейшим критерием эндофенотипа является его наследуемость, что возможно доказать только в рамках семейного дизайна исследования. Наилучшие перспективы имеют комплексные клинические и молекулярно-генетические исследования на основе семейного дизайна.

Исследование проведено с участием 47 здоровых лиц и 48 больных шизофренией. Обнаружены различные эффекты полиморфизма Val158Met в группах нормы и больных. В группе нормы у лиц с генотипом Val/Val регистрировалась наиболее высокая амплитуда N100 и минимальное количество ошибочных ответов при выполнении теста “oddball”. В группе больных генотип Val/Val ассоциировался со снижением амплитуды N100 и низким качеством выполнения теста.

Цель исследования. Проверить гипотезу о влиянии полиморфизмов ДА системы на риск развития депрессии у пациентов с алкогольной зависимостью. Материал и методы. 104 стационарных пациента: 64 пациента с сочетанием диагнозов «алкогольная зависимость» и «депрессия» (F10.2 и F32, F33 по МКБ-10, средний возраст 41,23±9.903 года) и 40 пациентов с диагнозом «алкогольная зависимость» (F10.2 по МКБ-10, средний возраст 45,57±10.853 лет) и 113 человек группы контроля (средний возраст 43.65±4.318 лет). Результаты. У пациентов с сочетанием АЗ и депрессии частота встречаемости аллеля С полиморфизма rs1611115 гена DBH выше, чем у контрольной группы (р=0,087, тенденция). У пациентов с сочетанием АЗ и депрессии частота встречаемости аллеля А полиморфизма rs1108580 гена DBH выше, чем у пациентов с АЗ (р=0,059, тенденция). У пациентов с АЗ аллель А полиморфизма rs1108580 гена DBH увеличивает риск депрессии на 174,0% (p=0,009), генотип АА полиморфизма rs1108580 гена DBH увеличивает риск депрессии на 684,1% (p=0,010), генотип АG полиморфизма rs1108580 в гена DBH увеличивает риск депрессии на 261,1% (p=0,010). Заключение. Впервые показано, что полиморфные варианты локуса rs1108580 гена DBH выступают как важные факторы риска развития депрессии у пациентов с АЗ. Полиморфизм rs1611115 гена DBH также может принимать важное участие в развитии депрессии у пациентов с АЗ, что требует дальнейшего изучения.

Применение атипичных антипсихотических препаратов вывело метаболические расстройства на первый план среди ведущих побочных эффектов фармакотерапии больных шизофренией. Целью настоящего исследования явилась оценка вклада полиморфных вариантов генов системы цитохромов Р450 в изменение индекса массы тела у больных шизофренией. В результате проведенного исследования, нами не было выявлено значимых ассоциаций генотипов и аллелей исследуемых полиморфных вариантов генов CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19 с увеличение веса у больных шизофренией русской национальности Сибирского региона, получающих антипсихотическую терапию. Метаболический синдром и, увеличение массы тела в частности, являются сложным, комплексным побочным эффектом и для более успешного определения вклада генетической компоненты необходимы дальнейшие исследования.

Существует проблема недостаточной эффективности фармакотерапии для стабилизации ремиссии при зависимости от опиоидов. Одним из основных лекарственных средств, применяемых в РФ для стабилизации ремиссии при зависимости от опиоидов, является налтрексон. Однако данный препарат не оказывает влияния на такие симптомы, как импульсивность, влечение к употреблению опиоидов и стресс. Антагонисты алфа-2 адренорецепторов могут купировать данную симптоматику и, тем самым, повысить эффективность терапии налтрексоном. Фармакогенетический анализ может быть полезен для определения больных, потенциально лучше отвечающих на определенные виды фармакотерапии зависимости от опиоидов. Целью данного исследования являлась оценка вариабельности ответа на фармакотерапию налтрексоном и гуанфацином у пациентов с синдромом зависимости от опиоидов. Данная работа является многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, плацебо контролируемым клиническим исследованием с использованием фармакогенетического подхода. Научно обоснована хорошая переносимость и безопасность комбинации налтрексона и гуанфацина при длительном курсовом лечении для стабилизации ремиссии при синдроме зависимости от опиоидов. Выявлено умеренное стресспротективное и антикревинговое действие гуанфацина в период ранней ремиссии при синдроме зависимости от опиоидов. По результатам генотипирования возможно выявление высокорезистентных к терапии пациентов, а предварительное проведение генотипирования перед назначением вариантов фармакотерапии может повысить эффективность лечения зависимости от опиоидов.

Изучена продолжительность воздержания от алкоголя в зависимости от уровня генетического риска наркологических заболеваний, рассчитанного на основе вклада геномаркеров дофаминовой системы, у 35 взрослых мужчин, злоупотребляющих алкоголем. Установлено, что генетический риск не связан с длительностью воздержания от употребления алкоголя в условиях контроля трезвости.

Одним из общих патогенетических механизмов формирования алкогольной зависимости и депрессивных расстройств может являться нарушение нейромедиаторных систем, в частности — дофаминовой. Фосфатидилинозитол-4-фосфат-5-киназа тип 2 альфа (PIP5K2A) играет важную роль в регуляции нейрональной возбудимости и синаптической дофаминовой нейротрансмиссии. В связи с этим, целью данной работы было оценить наличие ассоциаций полиморфных вариантов гена PIP5K2A с коморбидным течением алкогольной зависимости и депрессивных расстройств. Проведенное исследование показало наличие различий в распределении частот генотипов трех полиморфизмов гена PIP5K2A (rs946961, rs1132816, и rs1417374) как между группами больных по сравнению с контрольной группой, так и между группой больных и группой с коморбидным течением расстройств.

В данной статье кратко описаны современные методы анализа данных в области психиатрии с использованием машинного обучения, а также обозначены возможные перспективы и существующие ограничения этого подхода.

По современным данным, около трети пациентов, страдающих шизофренией, имеют терапевтическую резистентность. Метаболизм около 20% лекарственных средств и в основном психотропных препаратов осуществляется при участии изофермента CYP2D6. В настоящей статье приведены данные исследования гена CYP2D6 в качестве маркера терапевтической резистентности при шизофрении. В исследование было включено 130 пациентов, мужчин (65,4%) и женщин (34,6%) в возрасте от 18 до 55 лет, страдающих шизофренией. На основании полученных результатов мы не обнаружили влияния полиморфизмов rs1065852 и rs3892097 гена CYP2D6 на формирование терапевтической резистентности при шизофрении.